Хотя роль циркадного ритма и антивозрастные преимущества НАД+ уже хорошо известны, новое новаторское исследование, опубликованное всего неделю назад, дает новое представление о:[i]
- В какой степени НАД+ может изменить экспрессию генов циркадного ритма.
- Как НАД+ с помощью SIRT1 стабилизирует активность BMAL1, подавляя PER2, и как это усиливает циркадную транскрипцию.
- Как добавка НАД+, изменяя циркадный ритм, восстанавливает подавленное связывание BMAL1, клеточные колебания, ритмы дыхания и ритмы активности обратно на юношеские уровни.
Что такое циркадный ритм?
Циркадный ритм иногда также называют внутренними часами вашего тела, которые регулируют сонливость и бодрствование в течение дня. Циркадный ритм контролируется областью мозга, которая очень чувствительна к изменениям освещения. Вот почему мы наиболее бдительны, когда светит солнце, и устаем, когда темнеет.
Что такое НАД+?
НАД+ — это незаменимая молекула, которую можно найти по всему телу. Это ключевой компонент примерно 500 различных ферментативных реакций, происходящих в нашем организме [ii]. НАД+ может быть дополнен предшественниками, такими как NMN (никотинамидмононуклеотид) и NR (никотинамидрибозид) [iii].
Что в настоящее время известно о циркадном ритме и НАД+?
С возрастом наш циркадный ритм начинает снижаться: мы чувствуем себя менее бодрствующими под воздействием солнечного света и менее сонными в темноте. По сути, внутренние часы нашего организма замедляются [i]. Наряду со снижением циркадного ритма, уровни НАД+ также снижаются с возрастом, поэтому, естественно, учёным было любопытно, существует ли двусторонняя корреляция между уровнями НАД+ и циркадным ритмом.
Исследования in vivo и in vitro показали, что добавка NMN (которая повышает уровень НАД+) продлевает продолжительность жизни таких организмов, как мыши [ii], черви и микроорганизмы, такие как дрожжи [iii]. Кроме того, было показано, что добавки NMN защищают от физического упадка, связанного со старением, например, от регенерации мышц, снижения физической формы, митохондриальной дисфункции, снижения зрения, резистентности к инсулину, артериальной дисфункции и т. д. [iv].
Исследование, опубликованное 4 мая 2020 года, дает нам новое представление о том, как НАД+ влияет на циркадный ритм.
В этом исследовании in vivo изучалось добавление NR (никотинамидрибозида) (400 мг/кг/день) на мышах в течение четырех месяцев и сравнивалось с контрольной группой мышей, которых вместо этого кормили простой водой. NR — еще один предшественник NAD+, как и вышеупомянутый NMN. Через четыре месяца были исследованы гены мышей; экспрессия их генов радикально изменилась. Около 50% генов мышей показали значительные изменения в экспрессии. Некоторые гены:
1. Показана потеря колебаний циркадного ритма
2. Показали увеличение колебаний циркадного ритма.
3. Обнаружен сдвиг в выраженности циркадных ритмов.
4. Не пострадали (около 50%)
Хотя это были замечательные результаты, возник более важный вопрос. Как NAD+ достигает этих изменений?
Исследование началось с изучения роли BMAL1, белка, который участвует в транскрипции различных генов, влияющих на механизмы циркадных часов у всех млекопитающих, включая человека. Мышей разделили на две группы. У одной из них были нормальные уровни НАД+ и BMAL1, тогда как вторая группа состояла из мышей с дефицитом BMAL1. Обеим группам вводили 500 мг/кг NMN (предшественник НАД+), а образцы ДНК были собраны через четыре часа. После изучения связывания BMAL1 в образцах был сделан вывод, что NAD+ усиливает циркадную транскрипцию за счет стабилизации BMAL1.
Однако для того, чтобы NAD+ эффективно стабилизировал связывание BMAL1, необходимо присутствие SIRT1. SIRT1 представляет собой сиртуин, группу НАД+-зависимых белков. SIRT1 также является протеиндеацетилазой. Протеиндеацетилазы — это ферменты, которые удаляют ацетильные группы из лизина (обычной аминокислоты/белка). Глядя на клетки, не содержащие SIRT1, они выявили повышенный уровень PER2 в ядре этих клеток. PER2 — это белок, который, как известно, подавляет активность BMAL1.
На основании этих результатов они пришли к выводу, что: SIRT1 удаляет ацетильную группу из белков PER2, что изменяет PER2, тем самым снижая его эффективность в подавлении активности BMAL1. Активность BMAL1 может оставаться стабильной и, следовательно, способствовать перепрограммированию циркадных функций.
Итак, хотя теперь известно, как НАД+ влияет на циркадный ритм, исследователи хотели выяснить, действительно ли это является основной причиной хорошо известной пользы для здоровья НАД+.
Чтобы проверить это, двум группам мышей давали NR в течение двух месяцев. Одна группа состояла из молодых десятимесячных мышей с высоким уровнем НАД+, другая группа состояла из более старших 22-месячных мышей с низким уровнем НАД+. Обеим группам давали NR в течение шести месяцев. После этих шести месяцев они обнаружили, что подавленное связывание BMAL1, клеточные колебания, ритмы дыхания и ритмы активности у старых мышей были восстановлены до уровня молодости, сравнимого с более молодой контрольной группой.
Использованная литература:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
