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Genetica, longevità e cancro: la ricerca attuale rivela risultati sorprendenti

By Max Cerquetti aprile 24, 2022

Tutti conoscono le dimensioni molto diverse, nonché la durata della vita, dei diversi mammiferi. Un topo, che pesa meno di un grammo, vive solo dai 12 ai 18 mesi. Gli elefanti maschi possono pesare fino a 13.000 libbre e avere una durata media di vita compresa tra 60 e 70 anni. La balenottera azzurra fa impallidire l'elefante e può pesare più di 400.000 libbre e vivere da 80 a 90 anni.


Tutti gli animali, grandi e piccoli, così come gli esseri umani, acquisiscono regolarmente le cosiddette mutazioni somatiche che si verificano durante tutta la vita dell'organismo. Queste mutazioni somatiche sono cambiamenti genetici in cellule diverse dalle cellule riproduttive dell’animale, con gli esseri umani che accumulano dalle 20 alle 50 di queste mutazioni all’anno.


Sebbene la maggior parte di queste mutazioni siano innocue, alcune di esse possono influenzare il normale funzionamento di una cellula o addirittura far sì che la cellula diventi cancerosa. Per decenni, i ricercatori hanno creduto che queste mutazioni dovessero in qualche modo svolgere un ruolo anche nell’invecchiamento, ma non avevano i mezzi tecnologici per studiarle. Ora è disponibile la tecnologia che consente agli scienziati di osservare queste mutazioni somatiche nelle cellule normali.

 

Somatic mutations in humans


Il paradosso di Peto

Ma oltre al possibile ruolo delle mutazioni somatiche nell’invecchiamento, i ricercatori avevano anche un’altra domanda senza risposta sullo sviluppo del cancro, nota come paradosso di Peto.


Il paradosso è questo: il cancro si sviluppa da singole cellule. Quindi gli animali più grandi, come gli elefanti che hanno molte più cellule rispetto agli animali più piccoli, come i topi, dovrebbero in teoria avere un rischio di cancro più elevato.


Solo che non lo fanno. L'incidenza del cancro nei diversi animali è totalmente indipendente dalle loro dimensioni corporee. Gli scienziati ipotizzano che, in qualche modo, gli animali più grandi abbiano sviluppato una sorta di meccanismo in modo da non sviluppare il cancro al ritmo che ci si aspetterebbe solo dalle loro dimensioni. Una delle teorie che potrebbero spiegare questo è che gli animali più grandi hanno un tasso ridotto di accumulo di mutazioni somatiche nelle loro cellule, ma fino ad ora questo non è stato possibile testarlo.


In un nuovo studio pubblicato il 13 aprile 2022 sulla prestigiosa rivista Nature, gli scienziati hanno esaminato le cellule di sedici specie diverse: colobo bianco e nero, gatto, mucca, cane, furetto, giraffa, focena, cavallo, essere umano, leone, topo, talpa senza pelo, coniglio, ratto, lemure dalla coda ad anelli e tigre. I ricercatori hanno scoperto che, nonostante l’enorme variazione nelle dimensioni corporee e nella durata della vita, quando diverse specie animali raggiungono la fine della loro vita naturale, presentano tutte un numero simile di mutazioni somatiche.


I ricercatori hanno scoperto anche qualcos’altro relativo alla durata della vita, che ha confermato i loro precedenti sospetti. Quanto più lunga è la durata della vita dell’animale, tanto più lenta è la velocità con cui si verificano queste mutazioni somatiche. Ciò suggerisce che le speculazioni decennali degli scienziati sulle mutazioni somatiche che svolgono un ruolo nel processo di invecchiamento sono corrette.


Ma dopo che gli scienziati hanno tenuto conto della durata della vita, non è stata trovata alcuna associazione tra la dimensione dell’animale e il tasso di mutazioni somatiche, portando i ricercatori a teorizzare che ci siano altri fattori in gioco nella riduzione del rischio di cancro negli animali più grandi rispetto alla loro dimensione corporea.

Invecchiamento e cambiamenti genetici

L’invecchiamento è un processo biologico complesso e multifattoriale e l’accumulo di cambiamenti genetici sotto forma di mutazioni somatiche non è l’unica cosa che accade. Le cellule e i tessuti corporei possono essere danneggiati in molti altri modi, compresi gli accumuli di proteine ​​mal ripiegate sia all’interno che all’esterno delle cellule, nonché i cambiamenti epigenetici, che si verificano come risultato di influenze ambientali.


I cambiamenti epigenetici in realtà non comportano un cambiamento nel DNA della cellula, ma possono influenzare il modo in cui funzionano i geni alterando il modo in cui il corpo “legge” una particolare sequenza di DNA. Altri cambiamenti epigenetici possono impedire l’espressione dei geni e, di conseguenza, le proteine ​​codificate da quei geni non vengono mai prodotte.

Cancro e cambiamenti genetici

Uno studio precedente, pubblicato nell'ottobre 2018 dallo stesso gruppo di ricercatori del Wellcome Sanger Institute e della MRC Cancer Unit, Università di Cambridge, ha esaminato le cellule esofagee in persone sane senza segni o sintomi di malattia. Gli scienziati si sono interessati alle cellule esofagee perché sapevano già che le cellule sane accumulano mutazioni somatiche.


Precedenti ricerche avevano rivelato che circa un quarto delle cellule della pelle normale di una persona presenta mutazioni causate dal cancro. Ma poiché la pelle umana è esposta al sole e la luce ultravioletta in essa contenuta è nota per aumentare lo sviluppo del cancro, i ricercatori hanno prelevato campioni dall’interno dell’esofago, dove la luce solare non sarebbe mai penetrata.


La ricerca ha rivelato che per le persone sui vent’anni, le cellule sane dell’esofago presentano già almeno diverse centinaia di mutazioni in ciascuna cellula. Questo numero aumenta drasticamente fino a oltre 2.000 mutazioni per cellula per coloro che sono più anziani.


Ma la scoperta affascinante e piuttosto inaspettata dello studio è stata questa: esaminate al microscopio, le cellule esofagee dei partecipanti allo studio, che erano tutte sane e non presentavano sintomi di malattia, sembravano completamente normali. Ma quando gli scienziati hanno esaminato la composizione genetica di quelle stesse cellule, hanno scoperto che i tessuti esofagei erano completamente compenetrati di mutazioni, tanto che nei soggetti di studio di mezza età, le cellule mutanti erano effettivamente più numerose di quelle normali!


Queste particolari mutazioni sono state associate al cancro esofageo e sembra che nei soggetti dello studio queste mutazioni abbiano dato alle cellule un vantaggio competitivo e abbiano permesso loro di “prendere il controllo” del tessuto circostante per formare un denso mosaico di cellule mutate.


Questi studi segnano solo l’inizio della comprensione di come i cambiamenti genetici, come le mutazioni somatiche, guidano lo sviluppo del cancro e quale ruolo svolgono queste mutazioni nel processo di invecchiamento. Il cancro dell’esofago è notoriamente difficile da trattare, con solo il 20% dei pazienti che sopravvive più di cinque anni dopo la diagnosi.


Comprendere come si sviluppano queste mutazioni somatiche e consentire anche un vantaggio competitivo per le cellule dell’esofago che le trasportano potrebbe portare a test diagnostici che potrebbero consentire di scoprire la malattia molto, molto prima, portando a un tasso di sopravvivenza notevolmente migliorato.

Alzheimer e cambiamenti genetici

 

Le cellule non sempre soccombono al danno al DNA, poiché hanno percorsi di riparazione per far fronte agli effetti, ma in malattie come l’Alzheimer, i neuroni (cellule cerebrali) non riescono a tenere il passo con la quantità di danno che viene causato. Infatti, nelle persone con Alzheimer, i neuroni accumulano mutazioni molto più rapidamente che nelle persone senza la malattia.

 

Neuron's damage as a result of Amyloid-β and tau proteins build-up in Alzheimer's


Queste mutazioni determinano l’accumulo di proteine ​​note come amiloide-β e tau che inducono la produzione di specie reattive dell’ossigeno, contribuendo alla morte delle cellule cerebrali. In uno studio pubblicato nell'aprile 2022, i ricercatori hanno scoperto che le persone con Alzheimer avevano un gran numero di mutazioni appena acquisite nelle cellule cerebrali, una quantità abbastanza grande da disabilitare effettivamente i geni importanti per la funzione cerebrale.

Cosa significa questa ricerca per la tua salute

La scienza della longevità e dell’invecchiamento, così come le conoscenze sullo sviluppo del cancro, dipendono da questi primi studi genetici fondamentali, che pongono le basi per ulteriori ricerche e sviluppo di modalità diagnostiche e terapeutiche. Nel frattempo, come individuo, devi ottimizzare la tua salute attraverso una combinazione di alimentazione, integrazione mirata , esercizio fisico, sonno di qualità e controllo dello stress per tenere sotto controllo gli effetti di queste inevitabili mutazioni.

 

 

 

Riferimenti:

 

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. I tassi di mutazione somatica aumentano con la durata della vita tra i mammiferi. Natura 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. I cloni mutanti somatici colonizzano l'esofago umano con l'età. Scienza. 23 novembre 2018;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 ottobre 18. PMID: 30337457; ID PMC: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Cambiamenti genomici somatici nei singoli neuroni della malattia di Alzheimer. Natura (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1


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