Nous ne savons que trop bien que la vieillesse est le principal facteur de risque de cancer, de maladies cardiovasculaires et de neurodégénérescence. Il est frustrant de constater que les progrès dans la recherche sur le vieillissement ont été retardés de nombreuses années en raison du manque de fiabilité des outils utilisés pour prédire le taux de vieillissement biologique des patients. Pour mieux comprendre le processus de vieillissement et développer des interventions, le domaine de la lutte contre le vieillissement avait besoin d'accéder à un système plus efficace de mesure de l'âge biologique. 

Entrez les horloges épigénétiques. Ces prédicteurs d’âge, basés sur la méthylation de l’ADN (DNAm), ont pris de l’importance au cours de la dernière décennie, ouvrant la voie à des études plus quantitatives. De nouvelles horloges et applications, notamment médico-légales, sont annoncées fréquemment. Ils représentent une véritable avancée, même si les aspects précis du vieillissement captés par les horloges épigénétiques restent flous. Examinons quelques-unes des horloges épigénétiques disponibles aujourd’hui et résumons leurs forces et leurs faiblesses.

Ainsi, l’ADNm est devenu l’un des biomarqueurs les plus efficaces pour prédire l’âge biologique. Les horloges épigénétiques (également connues sous le nom de prédicteurs d’âge DNAm) sont développées à l’aide de CpG (régions d’ADN) qui changent avec l’âge. La plupart des horloges sont construites à l’aide d’un modèle de régression pénalisé, qui aide les chercheurs à sélectionner des groupes pertinents de CpG. Les horloges sont ensuite utilisées pour estimer l’âge chronologique sur la base du pourcentage de méthylation sur les sites CpG clés. Les améliorations et les nouvelles découvertes arrivent à grands pas.

Accélération de l'âge

Commençons par examiner l’accélération de l’âge, qui fait référence à la différence entre l’âge épigénétique (eAge) et l’âge chronologique (chAge). Ceci est associé à plusieurs conditions liées à l’âge. Par exemple, les patients souffrant d'obésité, du syndrome de Down, de la maladie de Huntington, du syndrome de Sotos et du syndrome de Werner ont tendance à présenter une accélération accrue de l'âge. L’accélération eAge est également liée à la forme physique et cognitive. La variation des taux de vieillissement épigénétique varie considérablement selon le sexe et l’origine ethnique. 

Les personnes qui ont suffisamment de vitamine D ont une accélération eAge plus faible et des télomères leucocytaires (LTL) plus longs. Le tabagisme a été associé à un eAge élevé dans les cellules des voies respiratoires et les tissus pulmonaires (de 4,9 et 4,3 ans respectivement). En outre, des chercheurs ont établi que fumer pendant la grossesse pourrait avoir un effet néfaste sur l'âge de la progéniture. De nouvelles découvertes sont constamment révélées, mais il est clair que les horloges épigénétiques se sont révélées précises pour prédire l’âge biologique. 

Les débuts de la conception d’horloges

Les premières horloges épigénétiques incluaient relativement peu de sites et d’échantillons CpG dans leurs ensembles de données d’entraînement, par rapport aux versions ultérieures. Les premiers chercheurs ont créé une horloge à partir de 68 échantillons (34 paires de jumeaux) qui prédisaient l'âge dans la salive avec une précision moyenne de 5,2 ans. Après les premières études, les horloges épigénétiques sont devenues plus complexes en termes de nombre d’échantillons, de tissus et de CpG mis en œuvre.  

Le premier prédicteur d’âge multi-tissus – l’horloge Horvath ou Pan-Tissue – utilisait 353 CpG et présentait une erreur moyenne de 3,6 ans, sans précédent à l’époque. L’horloge a été développée à partir de 8 000 échantillons provenant de 82 études, incluant plus de 50 tissus sains. La taille impressionnante des données d’entraînement représentait une nouvelle référence en matière de conception d’horloges. L'horloge Horvath a rapidement gagné une large base de fans dans la communauté scientifique en raison de sa capacité à prédire l'âge de plusieurs tissus en utilisant un minimum de CpG. 

Évolution de la conception

L’horloge Horvath a également été utilisée pour établir que les tissus peuvent vieillir à des rythmes différents. Par exemple, il semble que les tissus cérébraux vieillissent plus lentement que les autres tissus du corps. Cependant, l’horloge ne fonctionnait pas de manière cohérente sur les cellules en culture, notamment les fibroblastes. En conséquence, Horvath a entrepris de développer une horloge épigénétique permettant de prédire l’âge des fibroblastes humains, des cellules buccales, des cellules endothéliales, des kératinocytes, des cellules lymphoblastoïdes, des échantillons de sang, de peau et de salive. Cette nouvelle horloge, appelée horloge cutanée et sanguine (S&B), peut prédire les tissus in vivo et in vitro avec une grande précision.

D’autres chercheurs ont ensuite développé un prédicteur précis de l’âge de la peau. Pendant ce temps, l’horloge Zhang, bien que principalement conçue pour fonctionner sur le sang, est capable de prédire l’âge des tissus mammaires, hépatiques, adipeux et musculaires avec le même degré de précision que l’horloge Horvath. Cette horloge surpasse également les horloges Horvath et Hannum lorsqu’il s’agit de prédire l’âge du sang. Il se distingue par la taille de ses données d’entraînement, avec plus de 13 000 échantillons. 

Limites et inexactitudes

Certaines inexactitudes dans les horloges épigénétiques sont devenues évidentes lors de la prévision de l’âge des personnes plus jeunes (moins de 20 ans), et l’horloge pédiatrique-buccale-épigénétique (PedBE) a été créée pour résoudre ce problème. Il était spécifiquement destiné aux nouveau-nés jusqu’à 20 ans. Cela fournit un bon exemple de la manière dont la précision des horloges épigénétiques peut être améliorée, non seulement en ciblant certains tissus, mais également des groupes d’âge spécifiques. Cependant, malgré leurs promesses, les horloges épigénétiques souffrent encore aujourd’hui de certaines limites.

La plupart des horloges épigénétiques dépendent d’un réseau de méthylation Illumina Infinium coûteux, ce qui rend l’application généralisée de la technologie eAge peu pratique dans le domaine de la découverte de nouveaux médicaments. La plateforme de séquençage Qiagen permet une approche plus rentable, mais elle présente ses propres inconvénients. L'utilisation d'horloges minimisées en médecine légale continue d'évoluer et la validation croisée manque pour la plupart des horloges. Les chercheurs ont montré que les horloges Horvath et Hannum sous-estiment systématiquement l’âge des personnes âgées.

Promesse pour l'avenir

En résumé, la prédiction eAge est un nouveau domaine passionnant et en croissance rapide qui a déjà radicalement transformé le monde de la gérontologie expérimentale. À mesure que le nombre et la variété des horloges épigénétiques augmentent, la compréhension de l’âge biologique par l’humanité augmente également. Il est cependant encore tôt. Bien que les modèles linéaires soient utiles pour prédire l’eAge des individus âgés de 20 à 70 ans, la précision est plus faible en dehors de ces âges.

Les scientifiques expérimentent également toute une série d’autres techniques qui ne reposent pas exclusivement sur les données DNAm. Les horloges composites telles que PhenoAge et GrimAge sont les premiers pas dans cette direction. 

Les références:

1. Baker, GT et Sprott, RL (1988). Biomarqueurs du vieillissement. Gérontologie expérimentale, 23(4-5), 223-239

2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H.E.D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, AM, DollCrossed, ME, … Garagnani, P. (2017). Hyperméthylation systémique de l’ADN du gène ELOVL2 associée à l’âge. Preuves in vivo et in vitro d'un processus de réplication cellulaire. Journals of Gerontology - Série A Sciences biologiques et sciences médicales, 72(8), 1015-1023.

3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M.J., Pellegrini, M., Kwon, SB, Vu, H., Yao, M., Li, CZ, Lu, AT, Barnes, B., Hansen, KD, W. Zhou, CE Breeze, J. Ernst et S. Horvath (2021). Un réseau de méthylation de mammifère pour profiler les niveaux de méthylation au niveau de séquences conservées. bioRxiv, 2021.01.07.425637.

4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, MD, Thurtle, H., Barron, L. et Syndercombe Court, D. (2018). Prédiction de l'âge basée sur la méthylation de l'ADN à l'aide de données de séquençage massivement parallèles et de plusieurs modèles d'apprentissage automatique. Forensic Science International : Génétique, 37, 215-226.

5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. et Suhre, K. (2016). Associations épigénétiques du diabète de type 2 et de l'IMC dans une population arabe. Épigénétique clinique, 8(1).

6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, DL, Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K. ., Williams, B., Yashin, AI, Poulton, R. et Moffitt, TE (2015). Quantification du vieillissement biologique chez les jeunes adultes. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 112(30), E4104-E4110.

7. Bergsma, T. et Rogaeva, E. (2020). Horloges de méthylation de l'ADN et leur capacité prédictive des phénotypes de vieillissement et de la durée de vie. Aperçus des neurosciences, 15, 263310552094222.

8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J. et Michels, KB (2018). Un rythme plus rapide de l’horloge épigénétique est associé à un développement pubertaire plus rapide chez les filles. Épigénétique, 13(1), 85-94. 

9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, ME, Sánchez, F.J., Sinsheimer, J.S., Horvath, S. et Vilain, E. (2011). Prédicteur épigénétique de l'âge. PLoS One, 6(6), e14821.

10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B. et Brenner, H. (2016). La fragilité est associée à l'horloge épigénétique mais pas à la longueur des télomères dans une cohorte allemande. Épigénétique clinique, 8(1), 1-8.