Όλοι είναι εξοικειωμένοι με τα ευρέως ποικίλα μεγέθη, καθώς και τις διάρκειες ζωής, των διαφόρων θηλαστικών. Ένα ποντίκι, που ζυγίζει λιγότερο από μία ουγγιά, ζει μόλις 12 έως 18 μήνες. Οι αρσενικοί ελέφαντες μπορούν να ζυγίζουν έως και 13.000 λίβρες και έχουν μέση διάρκεια ζωής 60 έως 70 χρόνια. Η γαλάζια φάλαινα επισκιάζει τον ελέφαντα και μπορεί να ζυγίζει πάνω από ένα εκπληκτικό 400.000 λίβρες και να ζει 80 έως 90 χρόνια.

Όλα τα ζώα, μεγάλα και μικρά, καθώς και οι άνθρωποι, αποκτούν τακτικά αυτό που είναι γνωστό ως σωματικές μεταλλάξεις που συμβαίνουν καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού. Αυτές οι σωματικές μεταλλάξεις είναι γενετικές αλλαγές σε κύτταρα εκτός από τα αναπαραγωγικά κύτταρα του ζώου, με τους ανθρώπους να συσσωρεύουν περίπου 20 έως 50 από αυτές τις μεταλλάξεις το χρόνο.

Ενώ η πλειονότητα αυτών των μεταλλάξεων είναι αβλαβείς, ορισμένες από αυτές μπορούν να επηρεάσουν την κανονική λειτουργία ενός κυττάρου ή ακόμα και να προκαλέσουν το κύτταρο να γίνει καρκινικό. Για δεκαετίες, οι ερευνητές πίστευαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις πρέπει με κάποιο τρόπο να παίζουν επίσης ρόλο στη γήρανση, αλλά δεν είχαν τα τεχνολογικά μέσα για να τις μελετήσουν. Η τεχνολογία είναι πλέον διαθέσιμη που επιτρέπει στους επιστήμονες να παρατηρούν αυτές τις σωματικές μεταλλάξεις σε φυσιολογικά κύτταρα.

Το Παράδοξο του Πέτο

Αλλά εκτός από τον πιθανό ρόλο των σωματικών μεταλλάξεων στη γήρανση, οι ερευνητές είχαν επίσης μια άλλη αναπάντητη ερώτηση σχετικά με την ανάπτυξη του καρκίνου, γνωστή ως το παράδοξο του Peto.

Το παράδοξο είναι το εξής: ο καρκίνος αναπτύσσεται από μεμονωμένα κύτταρα. Έτσι, τα μεγαλύτερα ζώα, όπως οι ελέφαντες που έχουν πολύ περισσότερα κύτταρα από τα μικρότερα ζώα, όπως ένα ποντίκι, θα πρέπει θεωρητικά να έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου.

Μόνο που δεν το κάνουν. Η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε διαφορετικά ζώα είναι εντελώς ανεξάρτητη από το μέγεθος του σώματός τους. Οι επιστήμονες εικάζουν ότι, με κάποιο τρόπο, τα μεγαλύτερα ζώα έχουν εξελίξει κάποιο είδος μηχανισμού ώστε να μην αναπτύσσουν καρκίνο με τον ρυθμό που θα αναμενόταν μόνο από το μέγεθός τους. Μία από τις θεωρίες που μπορεί να εξηγήσει αυτό είναι ότι τα μεγαλύτερα ζώα έχουν μειωμένο ρυθμό συσσώρευσης σωματικών μεταλλάξεων στα κύτταρά τους, αλλά μέχρι τώρα, αυτό δεν ήταν δυνατόν να δοκιμαστεί.

Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 13 Απριλίου 2022 στο έγκριτο περιοδικό Nature, οι επιστήμονες εξέτασαν τα κύτταρα δεκαέξι διαφορετικών ειδών: ασπρόμαυρος κολόβος πίθηκος, γάτα, αγελάδα, σκύλος, φέρετ, καμηλοπάρδαλη, λιμάνι πορποΐς, άλογο, άνθρωπος, λιοντάρι, ποντίκι, γυμνός τυφλοπόντικας, κουνέλι, αρουραίος, λεμούριος με δακτυλίους και τίγρης. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι παρά την τεράστια ποικιλία στο μέγεθος του σώματος καθώς και στη διάρκεια ζωής, όταν διάφορα είδη ζώων φτάνουν στο τέλος της φυσικής τους ζωής, όλα έχουν παρόμοιο αριθμό σωματικών μεταλλάξεων.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης κάτι άλλο σχετικό με τη διάρκεια ζωής, το οποίο επιβεβαίωσε τις προηγούμενες υποψίες τους. Όσο μεγαλύτερη είναι η διάρκεια ζωής του ζώου, τόσο πιο αργός είναι ο ρυθμός με τον οποίο συμβαίνουν αυτές οι σωματικές μεταλλάξεις. Αυτό υποδηλώνει ότι οι δεκαετίες μακροχρόνιες εικασίες των επιστημόνων σχετικά με το ότι οι σωματικές μεταλλάξεις παίζουν ρόλο στη διαδικασία γήρανσης είναι σωστές.

Αλλά αφού οι επιστήμονες έλαβαν υπόψη το προσδόκιμο ζωής, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του ζώου και του ρυθμού σωματικών μεταλλάξεων, οδηγώντας τους ερευνητές να θεωρήσουν ότι υπάρχουν άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στη μείωση του κινδύνου καρκίνου σε μεγαλύτερα ζώα σε σχέση με το μέγεθος του σώματός τους.

Γήρανση και Γενετικές Αλλαγές

Η γήρανση είναι μια πολύπλοκη και πολυπαραγοντική βιολογική διαδικασία, και η συσσώρευση γενετικών αλλαγών με τη μορφή σωματικών μεταλλάξεων δεν είναι το μόνο που συμβαίνει. Τα κύτταρα και οι ιστοί του σώματος μπορούν να υποστούν βλάβες με πολλούς άλλους τρόπους, συμπεριλαμβανομένων των συσσωρεύσεων εσφαλμένα διπλωμένων πρωτεϊνών τόσο εντός όσο και εκτός των κυττάρων, καθώς και επιγενετικών αλλαγών, οι οποίες προκύπτουν ως αποτέλεσμα περιβαλλοντικών επιδράσεων.

Οι επιγενετικές αλλαγές δεν προκαλούν πραγματικά μια αλλαγή στο DNA του κυττάρου, αλλά μπορούν να επηρεάσουν τον τρόπο λειτουργίας των γονιδίων αλλάζοντας τον τρόπο με τον οποίο το σώμα «διαβάζει» μια συγκεκριμένη αλληλουχία DNA. Άλλες επιγενετικές αλλαγές μπορούν να αποτρέψουν την έκφραση των γονιδίων και, ως αποτέλεσμα, οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια δεν παράγονται ποτέ.

Καρκίνος και Γενετικές Αλλαγές

Μια προηγούμενη μελέτη, που δημοσιεύθηκε τον Οκτώβριο του 2018 από την ίδια ομάδα ερευνητών, από το Wellcome Sanger Institute και το MRC Cancer Unit, Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, εξέτασε τα κύτταρα του οισοφάγου σε υγιείς ανθρώπους χωρίς σημάδια ή συμπτώματα ασθένειας. Οι επιστήμονες ενδιαφέρθηκαν για τα κύτταρα του οισοφάγου επειδή ήδη γνώριζαν ότι τα υγιή κύτταρα συσσωρεύουν σωματικές μεταλλάξεις.

Προηγούμενη έρευνα αποκάλυψε ότι περίπου το ένα τέταρτο των κυττάρων στο φυσιολογικό δέρμα ενός ατόμου έχουν μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο. Αλλά επειδή το ανθρώπινο δέρμα εκτίθεται στον ήλιο και είναι γνωστό ότι η υπεριώδης ακτινοβολία που περιέχει αυξάνει την ανάπτυξη του καρκίνου, οι ερευνητές πήραν δείγματα από το εσωτερικό του οισοφάγου, όπου δεν θα μπορούσε ποτέ να διεισδύσει το ηλιακό φως.

Η έρευνα αποκάλυψε ότι για άτομα στην ηλικία των είκοσι, τα υγιή κύτταρα από τον οισοφάγο έχουν ήδη τουλάχιστον αρκετές εκατοντάδες μεταλλάξεις σε κάθε κύτταρο. Αυτός ο αριθμός αυξάνεται δραματικά σε πάνω από 2.000 μεταλλάξεις ανά κύτταρο για εκείνους που είναι μεγαλύτεροι.

Αλλά το συναρπαστικό και μάλλον απροσδόκητο εύρημα της μελέτης ήταν αυτό: όταν εξετάστηκαν στο μικροσκόπιο, τα κύτταρα του οισοφάγου από τους συμμετέχοντες στη μελέτη, οι οποίοι ήταν όλοι υγιείς και δεν είχαν συμπτώματα ασθένειας, έμοιαζαν απολύτως φυσιολογικά. Αλλά όταν οι επιστήμονες εξέτασαν τη γενετική σύνθεση των ίδιων κυττάρων, ανακάλυψαν ότι οι ιστοί του οισοφάγου ήταν πλήρως διαπερασμένοι από μεταλλάξεις, τόσο πολύ που στους μεσήλικες συμμετέχοντες στη μελέτη, τα μεταλλαγμένα κύτταρα υπερτερούσαν αριθμητικά των φυσιολογικών!

Αυτές οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις έχουν συσχετιστεί με τον καρκίνο του οισοφάγου και φαίνεται ότι στα υποκείμενα της μελέτης, αυτές οι μεταλλάξεις έδωσαν στα κύτταρα ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα και τους επέτρεψαν να «καταλάβουν» τον περιβάλλοντα ιστό για να σχηματίσουν ένα πυκνό μωσαϊκό από μεταλλαγμένα κύτταρα.

Αυτές οι μελέτες σηματοδοτούν μόλις την αρχή της κατανόησης του πώς οι γενετικές αλλαγές όπως οι σωματικές μεταλλάξεις οδηγούν στην ανάπτυξη του καρκίνου και ποιο ρόλο παίζουν αυτές οι μεταλλάξεις στη διαδικασία της γήρανσης. Ο καρκίνος του οισοφάγου είναι διαβόητα δύσκολος στη θεραπεία, με μόνο το 20 τοις εκατό των ασθενών να επιβιώνουν περισσότερο από πέντε χρόνια μετά τη διάγνωσή τους.

Η κατανόηση του πώς αναπτύσσονται αυτές οι σωματικές μεταλλάξεις και επίσης επιτρέπουν ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα για τα κύτταρα στον οισοφάγο που τις φέρουν θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαγνωστικές εξετάσεις που θα μπορούσαν να επιτρέψουν την ανακάλυψη της νόσου πολύ, πολύ νωρίτερα, οδηγώντας σε σημαντικά βελτιωμένο ποσοστό επιβίωσης.

Αλτσχάιμερ και Γενετικές Αλλαγές

Τα κύτταρα δεν υποκύπτουν πάντα στη βλάβη του DNA, καθώς διαθέτουν οδούς επιδιόρθωσης για να αντιμετωπίσουν τις επιπτώσεις, αλλά σε ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ, οι νευρώνες (εγκεφαλικά κύτταρα) δεν μπορούν να ανταπεξέλθουν στην ποσότητα της ζημιάς που προκαλείται. Στην πραγματικότητα, στους ανθρώπους με Αλτσχάιμερ, οι νευρώνες συσσωρεύουν μεταλλάξεις πολύ πιο γρήγορα από ό,τι στους ανθρώπους χωρίς την ασθένεια.

Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση πρωτεϊνών γνωστών ως αμυλοειδές-β και ταυ, που προκαλούν την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, συμβάλλοντας στον θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων. Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Απρίλιο του 2022, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι άτομα με Αλτσχάιμερ είχαν μεγάλο αριθμό νεοαποκτηθέντων μεταλλάξεων στα εγκεφαλικά τους κύτταρα, ποσότητα αρκετά μεγάλη ώστε να απενεργοποιήσει γονίδια σημαντικά για τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Τι Σημαίνει Αυτή η Έρευνα για την Υγεία σας

Η επιστήμη της μακροζωίας και της γήρανσης, καθώς και οι γνώσεις για την ανάπτυξη του καρκίνου, εξαρτώνται από αυτές τις πρώιμες θεμελιώδεις γενετικές μελέτες, οι οποίες θέτουν το σκηνικό για περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη διαγνωστικών και θεραπευτικών μεθόδων. Εν τω μεταξύ, πρέπει, ως άτομο, να βελτιστοποιήσετε την υγεία σας μέσω ενός συνδυασμού διατροφής, στοχευμένης συμπλήρωσης, άσκησης, ποιοτικού ύπνου και ελέγχου του στρες για να κρατήσετε υπό έλεγχο τις επιπτώσεις αυτών των αναπόφευκτων μεταλλάξεων.

Αναφορές:

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Οι ρυθμοί σωματικών μεταλλάξεων κλιμακώνονται με τη διάρκεια ζωής στα θηλαστικά. Nature 604, 517–524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Σωματικοί μεταλλαγμένοι κλώνοι αποικίζουν τον ανθρώπινο οισοφάγο με την ηλικία. Science. 2018 Νοε 23;362(6417):911-917. doi: 10.1126/science.aau3879. Epub 2018 Οκτ 18. PMID: 30337457; PMCID: PMC6298579.

3. Miller, M.B., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Σωματικές γονιδιωματικές αλλαγές σε μεμονωμένους νευρώνες της νόσου Αλτσχάιμερ. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1