Epigenetiske ure som aldersforudsigere: deres historie, styrker og beg
Cart
Checkout Secure

Coupon Code: FT68LD435 Copy Code

Epigenetiske ure som aldersforudsigere: deres historie, styrker og begrænsninger

By Max Cerquetti september 08, 2021

Vi ved kun alt for godt, at alderdom er den vigtigste risikofaktor for kræft, hjerte-kar-sygdomme og neurodegeneration. Frustrerende nok blev fremskridt inden for aldringsforskning forsinket i mange år på grund af den dårlige pålidelighed af værktøjer, der bruges til at forudsige hastigheden af ​​patienters biologiske aldring. For bedre at forstå aldringsprocessen og udvikle interventioner havde anti-aldringsområdet brug for adgang til et mere effektivt system til måling af biologisk alder. 


Indtast epigenetiske ure. Disse aldersprædiktorer, baseret på DNA-methylering (DNAm), er blevet fremtrædende i løbet af det sidste årti eller deromkring, hvilket baner vejen for mere kvantitative undersøgelser. Nye ure og applikationer, herunder retsmedicin, annonceres ofte. De repræsenterer et ægte gennembrud, selvom de præcise aspekter af aldring fanget af epigenetiske ure forbliver uklare. Lad os se på et par af de epigenetiske ure, der er tilgængelige i dag, og opsummere deres styrker og svagheder.

Så DNAm er dukket op som en af ​​de mest effektive biomarkører til at forudsige biologisk alder. Epigenetiske ure (også kendt som DNAm-aldersprædiktorer) udvikles ved hjælp af CpG'er (DNA-regioner), der ændrer sig med alderen. De fleste ure er bygget ved hjælp af noget, der kaldes en straffet regressionsmodel, som hjælper forskere med at udvælge relevante grupper af CpG'er. Urene bruges derefter til at estimere kronologisk alder baseret på den procentvise methylering på centrale CpG-steder. Forbedringer og nye opdagelser kommer tykt og hurtigt.

Aldersacceleration

 

Lad os starte med at se på aldersacceleration, som refererer til forskellen mellem epigenetisk alder (eAge) og kronologisk alder (chAge). Dette er forbundet med flere aldersrelaterede tilstande. For eksempel har patienter med fedme, Downs syndrom, Huntingtons sygdom, Sotos syndrom og Werners syndrom en tendens til at vise øget aldersacceleration. eAge acceleration er også forbundet med fysisk og kognitiv kondition. Variation i epigenetisk aldring varierer meget afhængigt af køn og etnisk baggrund. 


Mennesker, der er D-vitamintilstrækkelige, har en lavere eAge-acceleration og længerevarende leukocyttelomerer (LTL). Rygning har været forbundet med en forhøjet eAge i luftvejsceller og lungevæv (med henholdsvis 4,9 og 4,3 år). Derudover har forskere fastslået, at rygning under graviditeten kan have en skadelig effekt på eAge hos afkom. Nye fund afsløres hele tiden, men det er klart, at epigenetiske ure har vist sig at være nøjagtige til at forudsige biologisk alder. 

 

De tidlige dage med urdesign


De første epigenetiske ure inkluderede relativt få CpG-steder og prøver i deres træningsdatasæt sammenlignet med senere versioner. Tidlige forskere skabte et ur fra 68 prøver (34 tvillingepar), der forudsagde alder i spyt med en gennemsnitlig nøjagtighed på 5,2 år. Efter de indledende undersøgelser voksede epigenetiske ure i kompleksitet med hensyn til antallet af prøver, væv og implementerede CpG'er.  

Den første multivævs-aldersprædiktor - Horvath- eller Pan-Tissue-uret - brugte 353 CpG'er og havde en gennemsnitlig fejl på 3,6 år, uden fortilfælde på det tidspunkt. Uret blev udviklet ved hjælp af 8000 prøver fra 82 undersøgelser, herunder mere end 50 sunde væv. Den imponerende størrelse af træningsdataene repræsenterede et nyt benchmark inden for urdesign. Horvath-uret fik hurtigt en stor fanbase i det videnskabelige samfund på grund af dets evne til at forudsige alder i flere væv ved hjælp af minimale CpG'er. 

Design Evolution

Horvath-uret blev også brugt til at fastslå, at væv kan ældes med forskellige hastigheder. For eksempel ser det ud til, at hjernevæv ældes langsommere i forhold til andre væv i kroppen. Imidlertid fungerede uret ikke konsekvent på dyrkede celler, især fibroblaster. Som et resultat satte Horvath sig for at udvikle et epigenetisk ur, der forudsagde alderen af ​​humane fibroblaster, bukkale celler, endotelceller, keratinocytter, lymfoblastoide celler, blod-, hud- og spytprøver. Dette nye ur, kaldet hud og blod (S&B) ur, kan forudsige både in vivo og in vitro væv med stor nøjagtighed.


Andre forskere udviklede senere en nøjagtig hudalder-prædiktor. I mellemtiden er Zhang-uret, selvom det primært er trænet til at arbejde på blod, i stand til at forudsige alderen for bryst-, lever-, fedt- og muskelvæv med samme nøjagtighed som Horvath-uret. Dette ur overgår også både Horvath- og Hannum-urene, når det kommer til at forudsige blodalderen. Det er kendetegnet ved størrelsen af ​​dets træningsdata med over 13.000 prøver. 

 

Begrænsninger og unøjagtigheder


Nogle unøjagtigheder i epigenetiske ure blev tydelige, når man forudsagde alderen på yngre mennesker (under 20 år), og det Pediatric-Buccal-Epigenetic (PedBE) ur blev oprettet for at løse dette problem. Det var specifikt beregnet til brug hos nyfødte til 20-årige. Dette giver et godt eksempel på, hvordan nøjagtigheden af ​​epigenetiske ure kan øges - ikke kun ved at målrette mod bestemte væv, men også bestemte aldersgrupper. På trods af deres løfte lider epigenetiske ure stadig under nogle begrænsninger i øjeblikket.

De fleste epigenetiske ure er afhængige af et dyrt Illumina Infinium-methyleringsarray, som gør den udbredte anvendelse af eAge-teknologi upraktisk inden for opdagelse af nye lægemidler. Qiagen-sekventeringsplatformen giver mulighed for en mere omkostningseffektiv tilgang, men den har sine egne ulemper. Brugen af ​​minimerede ure i retsmedicin er stadig under udvikling, og krydsvalidering mangler for de fleste ure. Forskere har vist, at både Horvath- og Hannum-urene rutinemæssigt undervurderer ældre menneskers alder.

 

Løfte for fremtiden


Sammenfattende er eAge-forudsigelse et spændende og hurtigt voksende nyt felt, der allerede radikalt har transformeret verden af ​​eksperimentel gerontologi. Efterhånden som antallet og variationen af ​​epigenetiske ure stiger, stiger menneskehedens forståelse af biologisk alder også. Det er dog stadig tidlige dage. Selvom lineære modeller er nyttige til at forudsige alderen for personer mellem 20 og 70 år, er der en svagere nøjagtighed uden for disse aldre.

Forskere eksperimenterer også med en række andre teknikker, der ikke udelukkende er afhængige af DNAm-data. Sammensatte ure som PhenoAge og GrimAge er de første skridt i den retning. 

  

 

Referencer:

 

1. Baker, G.T., & Sprott, R.L. (1988). Biomarkører for aldring. Eksperimentel Gerontologi, 23(4-5), 223-239

2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., M. E. Garagnani, P. (2017). Systemisk aldersassocieret DNA-hypermethylering af ELOVL2-gen. In vivo og in vitro bevis på en celleplikationsproces. Journals of Gerontology - Series A , 72(8), 1015– 1023.

3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K.D., Zhou, W., Breeze, C.E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021). Et pattedyrs methyleringsarray til profilering af methyleringsniveauer ved konserverede sekvenser. bioRxiv, 2021.01.07.425637.

4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018). DNA-methyleringsbaseret aldersforudsigelse ved hjælp af massivt parallelle sekventeringsdata og flere maskinlæringsmodeller. Forensic Science International: Genetics, 37, 215-226.

5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. , & Suhre, K. (2016). Epigenetiske associationer af type 2-diabetes og BMI i en arabisk befolkning. Clinical Epigenetics, 8(1).

6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K. ., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R., & Moffitt, T. E. (2015). Kvantificering af biologisk aldring hos unge voksne. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104– E4110.

7. Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). DNA-methyleringsure og deres forudsigelige kapacitet for ældningsfænotyper og sundhedsspænd. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.

8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J.L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). Hurtigere tikkende hastighed af det epigenetiske ur er forbundet med hurtigere pubertetsudvikling hos piger. Epigenetik, 13(1), 85-94. 

9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011). Epigenetisk prædiktor for alder. PLoS One, 6(6), e14821.

10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). Skrøbelighed er forbundet med det epigenetiske ur, men ikke med telomerlængde i en tysk kohorte. Clinical Epigenetics, 8(1), 1–8.


Ældre Post Nyere indlæg


0 kommentarer


Efterlad en kommentar

Bemærk venligst, at kommentarer skal godkendes, før de offentliggøres

Tilføjet til kurv!
Brug $x for at låse op for gratis forsendelse Gratis fragt, når du bestiller over XX Du er kvalificeret til gratis forsendelse Brug $x for at låse op for gratis forsendelse Du har opnået gratis forsendelse Gratis forsendelse på ordrer over $x til Gratis forsendelse Over $x til You Have Achieved Free Shipping Gratis fragt, når du bestiller over XX Du er kvalificeret til gratis forsendelse