Мы слишком хорошо знаем, что старость является основным фактором риска развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенерации. К сожалению, прогресс в исследованиях старения задержался на многие годы из-за низкой надежности инструментов, используемых для прогнозирования скорости биологического старения пациентов. Чтобы лучше понять процесс старения и разработать меры вмешательства, в области борьбы со старением необходим доступ к более эффективной системе измерения биологического возраста.
Введите эпигенетические часы. Эти предсказатели возраста, основанные на метилировании ДНК (DNAm), приобрели известность за последнее десятилетие или около того, открыв путь для дальнейших количественных исследований. Часто анонсируются новые часы и приложения, в том числе криминалистические. Они представляют собой настоящий прорыв, даже если точные аспекты старения, фиксируемые эпигенетическими часами, остаются неясными. Давайте рассмотрим некоторые из доступных сегодня эпигенетических часов и суммируем их сильные и слабые стороны.
Таким образом, DNAm стал одним из наиболее эффективных биомаркеров для прогнозирования биологического возраста. Эпигенетические часы (также известные как предикторы возраста DNAm) разрабатываются с использованием CpG (областей ДНК), которые изменяются с возрастом. Большинство часов строятся с использованием так называемой модели штрафной регрессии, которая помогает исследователям выбирать соответствующие группы CpG. Затем часы используются для оценки хронологического возраста на основе процентного метилирования в ключевых сайтах CpG. Улучшения и новые открытия происходят все быстрее и быстрее.
Возрастное ускорение
Давайте начнем с рассмотрения ускорения старения, которое относится к разнице между эпигенетическим возрастом (eAge) и хронологическим возрастом (chAge). Это связано с несколькими возрастными состояниями. Например, у пациентов с ожирением, синдромом Дауна, болезнью Хантингтона, синдромом Сотоса и синдромом Вернера наблюдается тенденция к ускорению старения. Ускорение eAge также связано с физической и когнитивной подготовкой. Вариации темпов эпигенетического старения сильно различаются в зависимости от пола и этнического происхождения.
Люди с достаточным количеством витамина D имеют меньшее ускорение eAge и более длинные теломеры лейкоцитов (LTL). Курение связано с увеличением eAge в клетках дыхательных путей и легочной ткани (на 4,9 и 4,3 года соответственно). Кроме того, исследователи установили, что курение во время беременности может оказать пагубное влияние на eAge у потомства. Постоянно появляются новые открытия, но очевидно, что эпигенетические часы доказали свою точность в предсказании биологического возраста.
Первые дни дизайна часов
Первые эпигенетические часы включали относительно мало сайтов и образцов CpG в свои наборы обучающих данных по сравнению с более поздними версиями. Ранние исследователи создали часы из 68 образцов (34 пары близнецов), которые предсказывали возраст по слюне со средней точностью 5,2 года. После первоначальных исследований эпигенетические часы стали сложнее с точки зрения количества внедренных образцов, тканей и CpG.
Первый мультитканевый предсказатель возраста — часы Хорвата или Пан-Тканевые часы — использовал 353 CpG и имел среднюю ошибку 3,6 года, беспрецедентную для того времени. Часы были разработаны с использованием 8000 образцов из 82 исследований, включая более 50 здоровых тканей. Впечатляющий размер обучающих данных стал новым эталоном в проектировании часов. Часы Хорвата быстро завоевали большое количество поклонников в научном сообществе благодаря своей способности предсказывать возраст многих тканей с использованием минимального количества CpG.
Эволюция дизайна
Часы Хорвата также использовались для установления того, что ткани могут стареть с разной скоростью. Например, кажется, что ткань мозга стареет медленнее, чем другие ткани организма. Однако часы не работали стабильно на культивируемых клетках, особенно на фибробластах. В результате Хорват задался целью разработать эпигенетические часы, которые предсказывали бы возраст человеческих фибробластов, буккальных клеток, эндотелиальных клеток, кератиноцитов, лимфобластоидных клеток, образцов крови, кожи и слюны. Эти новые часы, называемые часами кожи и крови (S&B), могут с большой точностью прогнозировать состояние тканей как in vivo, так и in vitro.
Другие исследователи позже разработали точный предсказатель возраста кожи. Между тем, часы Чжана, хотя они в первую очередь предназначены для работы с кровью, способны предсказывать возраст груди, печени, жировой и мышечной ткани с той же степенью точности, что и часы Хорвата. Эти часы также превосходят часы Хорвата и Ханнума, когда дело доходит до прогнозирования возраста крови. Он отличается размером обучающих данных: более 13 000 выборок.
Ограничения и неточности
Некоторые неточности в эпигенетических часах стали очевидны при прогнозировании возраста молодых людей (до 20 лет), и для решения этой проблемы были созданы педиатрические-буккально-эпигенетические часы (PedBE). Он был предназначен специально для применения у новорожденных до 20 лет. Это хороший пример того, как можно повысить точность эпигенетических часов — не только за счет воздействия на определенные ткани, но и на определенные возрастные группы. Однако, несмотря на свои обещания, эпигенетические часы в настоящее время все еще имеют некоторые ограничения.
Большинство эпигенетических часов зависят от дорогостоящей системы метилирования Illumina Infinium, что делает широкое применение технологии eAge непрактичным в области открытия новых лекарств. Платформа секвенирования Qiagen обеспечивает более экономичный подход, но у нее есть свои недостатки. Использование минимизированных часов в криминалистике все еще развивается, и для большинства часов отсутствует перекрестная проверка. Исследователи показали, что часы Хорвата и Ханнума обычно занижают возраст пожилых людей.
Обещание на будущее
Подводя итог, можно сказать, что предсказание eAge — это захватывающая и быстро развивающаяся новая область, которая уже радикально изменила мир экспериментальной геронтологии. По мере увеличения количества и разнообразия эпигенетических часов растет и понимание человечеством биологического возраста. Однако это еще рано. Хотя линейные модели полезны для прогнозирования eAge людей в возрасте от 20 до 70 лет, за пределами этого возраста точность оказывается ниже.
Ученые также экспериментируют с рядом других методов, которые не полагаются исключительно на данные ДНКам. Композитные часы, такие как PhenoAge и GrimAge, являются первыми шагами в этом направлении.
Рекомендации:
1. Бейкер Г.Т. и Спротт Р.Л. (1988). Биомаркеры старения. Экспериментальная геронтология, 23(4-5), 223–239.
2. Бакалини М.Г., Дилен Дж., Пираццини К., Де Чекко М., Джулиани К., Ланзарини К., Равайоли Ф., Мараско Э., Ван Хемст Д., Сучиман, Х.Э.Д., Сликер, Р., Джампьери, Э., Реккьони, Р., Марчеселли, Ф., Сальвиоли, С., Витале, Г., Оливьери, Ф., Спейкерман, А.М., ДоллКроссед, М.Э., … Гараньани, П. (2017). Системное возрастное гиперметилирование ДНК гена ELOVL2. In vivo и in vitro свидетельствуют о процессе репликации клеток. Журналы геронтологии - Серия A Биологические науки и медицинские науки, 72 (8), 1015–1023.
3. Арнесон, А., Хагани, А., Томпсон, М.Дж., Пеллегрини, М., Квон, С.Б., Ву, Х., Яо, М., Ли, К.З., Лу, А.Т., Барнс, Б., Хансен, К.Д., Чжоу В., Бриз К.Э., Эрнст Дж. и Хорват С. (2021). Массив метилирования млекопитающих для определения уровней метилирования консервативных последовательностей. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Алифери А., Баллард Д., Галлидабино М.Д., Тертл Х., Бэррон Л. и Синдеркомб Корт Д. (2018). Прогнозирование возраста на основе метилирования ДНК с использованием данных массового параллельного секвенирования и нескольких моделей машинного обучения. Международная судебная экспертиза: Генетика, 37, 215–226.
5. Аль Муфтах, В.А., Аль-Шафай, М., Заглул, С.Б., Висконти, А., Цай, П.-К., Кумар, П., Спектор, Т., Белл, Дж., Фальчи, М. и Зуре, К. (2016). Эпигенетические ассоциации диабета 2 типа и ИМТ у арабской популяции. Клиническая эпигенетика, 8 (1).
6. Бельский Д.В., Каспи А., Хаутс Р., Коэн Х.Дж., Коркоран Д.Л., Дэнезе А., Харрингтон Х., Израэль С., Левин М.Э., Шефер Дж.Д., Сагден К. ., Уильямс Б., Яшин А.И., Поултон Р. и Моффитт Т.Е. (2015). Количественная оценка биологического старения у молодых людей. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104–E4110.
7. Бергсма Т. и Рогаева Э. (2020). Часы метилирования ДНК и их способность прогнозировать фенотипы старения и продолжительность здоровья. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Биндер А.М., Корвалан К., Мерик В., Перейра А., Сантос Дж.Л., Хорват С., Шепард Дж. и Михельс К.Б. (2018). Более быстрая скорость тикания эпигенетических часов связана с более быстрым половым развитием у девочек. Эпигенетика, 13(1), 85–94.
9. Бокландт С., Лин В., Зель М.Э., Санчес Ф.Дж., Синшаймер Дж.С., Хорват С. и Вилен Э. (2011). Эпигенетический предиктор возраста. ПЛоС Один, 6(6), e14821.
10. Брейтлинг Л. П., Саум К.-У., Перна Л., Шотткер Б., Холлечек Б. и Бреннер Х. (2016). В немецкой когорте слабость связана с эпигенетическими часами, а не с длиной теломер. Клиническая эпигенетика, 8(1), 1–8.
