Sabemos muy bien que la vejez es el principal factor de riesgo de cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. De manera frustrante, los avances en la investigación sobre el envejecimiento se retrasaron durante muchos años debido a la escasa fiabilidad de las herramientas utilizadas para predecir la tasa de envejecimiento biológico de los pacientes. Para comprender mejor el proceso de envejecimiento y desarrollar intervenciones, el campo del antienvejecimiento necesitaba acceder a un sistema más eficaz para medir la edad biológica.

Introduzca los relojes epigenéticos. Estos predictores de la edad, basados ​​en la metilación del ADN (DNAm), han cobrado importancia durante la última década, allanando el camino para estudios más cuantitativos. Con frecuencia se anuncian nuevos relojes y aplicaciones, incluido el análisis forense. Representan un avance genuino, incluso si los aspectos precisos del envejecimiento capturados por los relojes epigenéticos siguen sin estar claros. Analicemos algunos de los relojes epigenéticos disponibles en la actualidad y resumamos sus fortalezas y debilidades.

Entonces, el ADNm se ha convertido en uno de los biomarcadores más eficientes para predecir la edad biológica. Los relojes epigenéticos (también conocidos como predictores de edad de ADNm) se desarrollan utilizando CpG (regiones de ADN) que cambian con la edad. La mayoría de los relojes se construyen utilizando algo llamado modelo de regresión penalizado, que ayuda a los investigadores a seleccionar grupos relevantes de CpG. Luego, los relojes se utilizan para estimar la edad cronológica en función del porcentaje de metilación en los sitios clave de CpG. Las mejoras y los nuevos descubrimientos están llegando rápidamente.

Aceleración de la edad

Comencemos mirando la aceleración de la edad, que se refiere a la diferencia entre la edad epigenética (eAge) y la edad cronológica (chAge). Esto está asociado con varias afecciones relacionadas con la edad. Por ejemplo, los pacientes con obesidad, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, síndrome de Sotos y síndrome de Werner tienden a mostrar una mayor aceleración con la edad. La aceleración de eAge también está relacionada con la aptitud física y cognitiva. La variación en las tasas de envejecimiento epigenético varía mucho según el sexo y el origen étnico.

Las personas que tienen suficiente vitamina D tienen una menor aceleración del eAge y telómeros leucocitarios (LTL) más prolongados. El tabaquismo se ha relacionado con un eAge elevado en las células de las vías respiratorias y el tejido pulmonar (en 4,9 y 4,3 años respectivamente). Además, los investigadores han establecido que fumar durante el embarazo podría tener un efecto perjudicial sobre la eAge en la descendencia. Todo el tiempo se revelan nuevos hallazgos, pero está claro que los relojes epigenéticos han demostrado ser precisos para predecir la edad biológica.

Los primeros días del diseño de relojes

Los primeros relojes epigenéticos incluían relativamente pocos sitios CpG y muestras en sus conjuntos de datos de entrenamiento, en comparación con versiones posteriores. Los primeros investigadores crearon un reloj a partir de 68 muestras (34 pares de gemelos) que predijeron la edad en la saliva con una precisión media de 5,2 años. Después de los estudios iniciales, los relojes epigenéticos crecieron en complejidad en términos de la cantidad de muestras, tejidos y CpG implementados.

El primer predictor de edad de múltiples tejidos, el reloj Horvath o Pan-Tissue, usó 353 CpG y tuvo un error medio de 3.6 años, sin precedentes en ese momento. El reloj se desarrolló utilizando 8000 muestras de 82 estudios, incluidos más de 50 tejidos sanos. El impresionante tamaño de los datos de entrenamiento representó un nuevo punto de referencia en el diseño de relojes. El reloj Horvath ganó rápidamente una gran base de fans en la comunidad científica debido a su capacidad para predecir la edad en múltiples tejidos utilizando un mínimo de CpG.

Evolución del diseño

El reloj Horvath también se utilizó para establecer que los tejidos pueden envejecer a diferentes velocidades. Por ejemplo, parece que el tejido cerebral envejece más lentamente en comparación con otros tejidos del cuerpo. Sin embargo, el reloj no funcionó de manera constante en células cultivadas, particularmente fibroblastos.Como resultado, Horvath se propuso desarrollar un reloj epigenético que predijera la edad de los fibroblastos humanos, células bucales, células endoteliales, queratinocitos, células linfoblastoides, muestras de sangre, piel y saliva Este nuevo reloj, llamado piel y sangre (S&B) reloj, puede predecir tejidos tanto in vivo como in vitro con gran precisión.

Más tarde, otros investigadores desarrollaron un predictor preciso de la edad de la piel. Mientras tanto, el reloj de Zhang, si bien está entrenado principalmente para trabajar con sangre, es capaz de predecir las edades de los tejidos mamarios, hepáticos, adiposos y musculares con el mismo grado de precisión que el reloj de Horvath. Este reloj también supera a los de Horvath y Hannum cuando se trata de predecir la edad de la sangre. Se distingue por el tamaño de sus datos de entrenamiento, con más de 13.000 muestras.

Limitaciones e inexactitudes

Algunas inexactitudes en los relojes epigenéticos se hicieron evidentes al predecir la edad de las personas más jóvenes (menores de 20 años), y el reloj Pediátrico-Bucal-Epigenético (PedBE) se creó para abordar este problema. Estaba destinado específicamente para su uso en recién nacidos hasta 20 años. Esto proporciona un buen ejemplo de cómo se puede aumentar la precisión de los relojes epigenéticos, no solo dirigiéndose a ciertos tejidos, sino también a grupos de edad específicos. Sin embargo, a pesar de su promesa, los relojes eAge todavía sufren algunas limitaciones en la actualidad.

La mayoría de los relojes epigenéticos dependen de una costosa matriz de metilación Illumina Infinium, lo que hace que la aplicación generalizada de la tecnología eAge no sea práctica en el campo del descubrimiento de nuevos fármacos. La plataforma de secuenciación de Qiagen permite un enfoque más rentable, pero tiene sus propios inconvenientes. El uso de relojes minimizados en medicina forense aún está evolucionando y falta la validación cruzada para la mayoría de los relojes. Los investigadores han demostrado que tanto los relojes Horvath como Hannum subestiman habitualmente la edad de las personas mayores.

Promesa para el futuro

En resumen, la predicción eAge es un nuevo campo emocionante y de rápido crecimiento que ya ha transformado radicalmente el mundo de la gerontología experimental. A medida que aumenta el número y la variedad de relojes epigenéticos, también lo hace la comprensión de la edad biológica por parte de la humanidad. Sin embargo, todavía es pronto. Aunque los modelos lineales son útiles para predecir la eAge de individuos entre las edades de 20 y 70, la precisión es más débil fuera de estas edades.

Los científicos también están experimentando con una variedad de otras técnicas que no se basan exclusivamente en Datos de DNAm. Los relojes compuestos como PhenoAge y GrimAge son los primeros pasos en esa dirección.

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