Επιγενετικά ρολόγια ως προγνωστικοί παράγοντες ηλικίας: Η ιστορία, τα
Cart
Checkout Secure

Coupon Code: FT68LD435 Copy Code

Επιγενετικά ρολόγια ως προγνωστικοί παράγοντες ηλικίας: Η ιστορία, τα δυνατά σημεία και οι περιορισμοί τους

By Max Cerquetti Σεπτέμβριος 08, 2021

Γνωρίζουμε πολύ καλά ότι η τρίτη ηλικία είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για καρκίνο, καρδιαγγειακές παθήσεις και νευροεκφυλισμό. Απογοητευτικά, η πρόοδος στην έρευνα για τη γήρανση καθυστέρησε για πολλά χρόνια λόγω της χαμηλής αξιοπιστίας των εργαλείων που χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη του ποσοστού βιολογικής γήρανσης των ασθενών. Για την καλύτερη κατανόηση της διαδικασίας γήρανσης και για την ανάπτυξη παρεμβάσεων, το πεδίο αντιγήρανσης χρειαζόταν πρόσβαση σε ένα πιο αποτελεσματικό σύστημα μέτρησης της βιολογικής ηλικίας. 


Εισαγάγετε επιγενετικά ρολόγια. Αυτοί οι δείκτες πρόβλεψης ηλικίας, που βασίζονται στη μεθυλίωση του DNA (DNAm), έχουν έρθει στο προσκήνιο την τελευταία δεκαετία περίπου, ανοίγοντας το δρόμο για περισσότερες ποσοτικές μελέτες. Νέα ρολόγια και εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων των εγκληματολογικών, ανακοινώνονται συχνά. Αντιπροσωπεύουν μια πραγματική ανακάλυψη, ακόμα κι αν οι ακριβείς πτυχές της γήρανσης που αποτυπώνονται από τα επιγενετικά ρολόγια παραμένουν ασαφείς. Ας δούμε μερικά από τα επιγενετικά ρολόγια που είναι διαθέσιμα σήμερα και ας συνοψίσουμε τα δυνατά και τα αδύνατα σημεία τους.

Έτσι, το DNAm έχει αναδειχθεί ως ένας από τους πιο αποτελεσματικούς βιοδείκτες για την πρόβλεψη της βιολογικής ηλικίας. Τα επιγενετικά ρολόγια (γνωστά και ως προγνωστικά της ηλικίας DNAm) αναπτύσσονται χρησιμοποιώντας CpG (περιοχές DNA) που αλλάζουν με την ηλικία. Τα περισσότερα ρολόγια κατασκευάζονται χρησιμοποιώντας κάτι που ονομάζεται μοντέλο τιμωρημένης παλινδρόμησης, το οποίο βοηθά τους ερευνητές να επιλέξουν σχετικές ομάδες CpG. Στη συνέχεια, τα ρολόγια χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της χρονολογικής ηλικίας με βάση το ποσοστό μεθυλίωσης σε βασικές τοποθεσίες CpG. Οι βελτιώσεις και οι νέες ανακαλύψεις έρχονται πυκνά και γρήγορα.

Επιτάχυνση ηλικίας

 

Ας ξεκινήσουμε εξετάζοντας την επιτάχυνση ηλικίας, η οποία αναφέρεται στη διαφορά μεταξύ της επιγενετικής ηλικίας (eAge) και της χρονολογικής ηλικίας (chAge). Αυτό σχετίζεται με διάφορες παθήσεις που σχετίζονται με την ηλικία. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με παχυσαρκία, σύνδρομο Down, νόσο Huntington, σύνδρομο Sotos και σύνδρομο Werner τείνουν να εμφανίζουν αυξημένη επιτάχυνση ηλικίας. Η επιτάχυνση eAge συνδέεται επίσης με τη σωματική και γνωστική ικανότητα. Η διακύμανση στα ποσοστά επιγενετικής γήρανσης ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με το φύλο και το εθνικό υπόβαθρο. 


Οι άνθρωποι που είναι επαρκείς σε βιταμίνη D έχουν χαμηλότερη επιτάχυνση eAge και μεγαλύτερα τελομερή λευκοκυττάρων (LTL). Το κάπνισμα έχει συνδεθεί με αυξημένη ηλικία ηλικίας στα κύτταρα των αεραγωγών και στον πνευμονικό ιστό (κατά 4,9 και 4,3 έτη αντίστοιχα). Επιπλέον, οι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να έχει επιζήμια επίδραση στην ηλικία των απογόνων. Νέα ευρήματα αποκαλύπτονται συνεχώς, αλλά είναι σαφές ότι τα επιγενετικά ρολόγια έχουν αποδείξει ότι είναι ακριβή στην πρόβλεψη της βιολογικής ηλικίας. 

 

The Early Days of Clock Design


Τα πρώτα επιγενετικά ρολόγια περιλάμβαναν σχετικά λίγες θέσεις και δείγματα CpG στα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης, σε σύγκριση με μεταγενέστερες εκδόσεις. Οι πρώτοι ερευνητές δημιούργησαν ένα ρολόι από 68 δείγματα (34 δίδυμα ζεύγη) που προέβλεπε την ηλικία στο σάλιο με μέση ακρίβεια 5,2 ετών. Μετά τις αρχικές μελέτες, τα επιγενετικά ρολόγια αυξήθηκαν σε πολυπλοκότητα όσον αφορά τον αριθμό των δειγμάτων, των ιστών και των CpG που εφαρμόστηκαν.  

Ο πρώτος παράγοντας πρόβλεψης ηλικίας πολλών ιστών - το ρολόι Horvath ή Pan-Tissue - χρησιμοποίησε 353 CpG και είχε μέσο σφάλμα 3,6 ετών, πρωτοφανές εκείνη την εποχή. Το ρολόι αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας 8000 δείγματα από 82 μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 50 υγιών ιστών. Το εντυπωσιακό μέγεθος των δεδομένων εκπαίδευσης αντιπροσώπευε ένα νέο σημείο αναφοράς στη σχεδίαση του ρολογιού. Το ρολόι Horvath απέκτησε γρήγορα μεγάλη βάση θαυμαστών στην επιστημονική κοινότητα λόγω της ικανότητάς του να προβλέπει την ηλικία σε πολλούς ιστούς χρησιμοποιώντας ελάχιστα CpG. 

Εξέλιξη σχεδίου

Το ρολόι Horvath χρησιμοποιήθηκε επίσης για να διαπιστωθεί ότι οι ιστοί μπορεί να γερνούν με διαφορετικούς ρυθμούς. Για παράδειγμα, φαίνεται ότι ο εγκεφαλικός ιστός γερνάει πιο αργά σε σχέση με άλλους ιστούς του σώματος. Ωστόσο, το ρολόι δεν λειτουργούσε σταθερά σε καλλιεργημένα κύτταρα, ιδιαίτερα σε ινοβλάστες. Ως αποτέλεσμα, ο Horvath ξεκίνησε να αναπτύξει ένα επιγενετικό ρολόι που προέβλεπε την ηλικία των ανθρώπινων ινοβλαστών, των παρειακών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των κερατινοκυττάρων, των λεμφοβλαστοειδών κυττάρων, του αίματος, του δέρματος και των δειγμάτων σάλιου. Αυτό το νέο ρολόι, που ονομάζεται ρολόι δέρματος και αίματος (S&B), μπορεί να προβλέψει τόσο in vivo όσο και in vitro ιστούς με μεγάλη ακρίβεια.


Άλλοι ερευνητές ανέπτυξαν αργότερα έναν ακριβή παράγοντα πρόβλεψης της ηλικίας του δέρματος. Εν τω μεταξύ, το ρολόι Zhang, ενώ είναι κυρίως εκπαιδευμένο να εργάζεται στο αίμα, είναι ικανό να προβλέπει τις ηλικίες του μαστού, του ήπατος, του λιπώδους και μυϊκού ιστού με τον ίδιο βαθμό ακρίβειας με το ρολόι Horvath. Αυτό το ρολόι ξεπερνά και τα ρολόγια Horvath και Hannum όταν πρόκειται για την πρόβλεψη της ηλικίας του αίματος. Διακρίνεται για το μέγεθος των προπονητικών του δεδομένων, με πάνω από 13.000 δείγματα. 

 

Περιορισμοί και ανακρίβειες


Κάποιες ανακρίβειες στα επιγενετικά ρολόγια έγιναν εμφανείς κατά την πρόβλεψη της ηλικίας των νεότερων ατόμων (κάτω των 20 ετών) και το Παιδιατρικό-Περατομικό-Επιγενετικό ρολόι (PedBE) δημιουργήθηκε για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. Προοριζόταν ειδικά για χρήση σε νεογέννητα έως 20 ετών. Αυτό παρέχει ένα καλό παράδειγμα για το πώς μπορεί να ενισχυθεί η ακρίβεια των επιγενετικών ρολογιών — όχι μόνο στοχεύοντας ορισμένους ιστούς, αλλά και συγκεκριμένες ηλικιακές ομάδες. Ωστόσο, παρά την υπόσχεσή τους, τα επιγενετικά ρολόγια εξακολουθούν να υφίστανται ορισμένους περιορισμούς προς το παρόν.

Τα περισσότερα επιγενετικά ρολόγια εξαρτώνται από μια ακριβή συστοιχία μεθυλίωσης Illumina Infinium, η οποία καθιστά την ευρεία εφαρμογή της τεχνολογίας eAge μη πρακτική στον τομέα της ανακάλυψης νέων φαρμάκων. Η πλατφόρμα αλληλουχίας Qiagen επιτρέπει μια πιο οικονομική προσέγγιση, αλλά έχει τα δικά της μειονεκτήματα. Η χρήση ελαχιστοποιημένων ρολογιών στην εγκληματολογία εξακολουθεί να εξελίσσεται και η διασταυρούμενη επικύρωση λείπει για τα περισσότερα ρολόγια. Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι τόσο τα ρολόγια Horvath όσο και το Hannum υποτιμούν συνήθως την ηλικία των ηλικιωμένων.

 

Υπόσχεση για το Μέλλον


Συνοπτικά, η πρόβλεψη του eAge είναι ένα συναρπαστικό και ταχέως αναπτυσσόμενο νέο πεδίο που έχει ήδη μεταμορφώσει ριζικά τον κόσμο της πειραματικής γεροντολογίας. Καθώς ο αριθμός και η ποικιλία των επιγενετικών ρολογιών αυξάνεται, το ίδιο συμβαίνει και με την κατανόηση της βιολογικής ηλικίας από την ανθρωπότητα. Ωστόσο, είναι ακόμη νωρίς. Αν και τα γραμμικά μοντέλα είναι χρήσιμα για την πρόβλεψη της ηλικιακής ηλικίας ατόμων μεταξύ 20 και 70 ετών, υπάρχει ασθενέστερη ακρίβεια εκτός αυτών των ηλικιών.

Οι επιστήμονες πειραματίζονται επίσης με μια σειρά από άλλες τεχνικές που δεν βασίζονται αποκλειστικά σε δεδομένα DNAm. Τα σύνθετα ρολόγια όπως το PhenoAge και το GrimAge είναι τα πρώτα βήματα προς αυτή την κατεύθυνση. 

  

 

βιβλιογραφικές αναφορές:

 

1. Baker, G. Τ., & Sprott, R. L. (1988). Βιοδείκτες γήρανσης. Experimental Gerontology, 23(4-5), 223-239

2. Bacalini , M. G. , Deelen , J. , Pirazzini , C. , De Cecco , M. , Giuliani , C. , Lanzarini , C. , Ra-vaioli , F. , Marasco , E. , Van Heemst , D. , Suchiman , H. E. D. , Slieker , R. , Giampieri , E. , Recchioni , R. , Marcheselli , F. , Salvioli , S. , Vitale , G. , Olivieri , F. , Spijkerman , A. M. , Doll . Garagnani, P. (2017). Συστηματική υπερμεθυλίωση DNA του γονιδίου ELOVL2 που σχετίζεται με την ηλικία. Απόδειξη in vivo και in vitro διαδικασίας κυτταρικής αντιγραφής. Journals of Gerontology - Series A, 72(8), 1015– 1023.

3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J., & Horvath, S. (2021). Μια συστοιχία μεθυλίωσης θηλαστικών για τον προσδιορισμό των επιπέδων μεθυλίωσης σε διατηρημένες αλληλουχίες. bioRxiv, 2021.01.07.425637.

4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018). Πρόβλεψη ηλικίας με βάση τη μεθυλίωση του DNA με χρήση μαζικά παράλληλων δεδομένων αλληλουχίας και πολλαπλών μοντέλων μηχανικής μάθησης. Forensic Science International: Genetics, 37, 215–226.

5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. , & Suhre, K. (2016). Επιγενετικές συσχετίσεις διαβήτη τύπου 2 και ΔΜΣ σε αραβικό πληθυσμό. Clinical Epigenetics, 8(1).

6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K ., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R., & Moffitt, T. E. (2015). Ποσοτικοποίηση της βιολογικής γήρανσης σε νεαρούς ενήλικες. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104– E4110.

7. Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). Ρολόγια μεθυλίωσης DNA και η προγνωστική τους ικανότητα για τη γήρανση των φαινοτύπων και τη διάρκεια της υγείας. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.

8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J., & Michels, K. B. (2018). Ο ταχύτερος ρυθμός του επιγενετικού ρολογιού σχετίζεται με ταχύτερη ανάπτυξη της εφηβείας στα κορίτσια. Epigenetics, 13(1), 85-94. 

9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S., & Vilain, E. (2011). Επιγενετικός προγνωστικός παράγοντας ηλικίας. PLoS One, 6(6), e14821.

10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). Η ευθραυστότητα σχετίζεται με το επιγενετικό ρολόι αλλά όχι με το μήκος των τελομερών σε μια γερμανική κοόρτη. Κλινική Επιγενετική, 8(1), 1–8.


Παλαιότερη ανάρτηση Νεότερη ανάρτηση


0 σχόλια


Αφήστε ένα σχόλιο

Σημειώστε ότι τα σχόλια πρέπει να εγκριθούν πριν από τη δημοσίευσή τους

Προστέθηκε στο καλάθι!
Ξοδέψτε $x για να ξεκλειδώσετε τη δωρεάν αποστολή Δωρεάν αποστολή όταν παραγγέλνετε πάνω από XX Έχετε προκριθεί για δωρεάν αποστολή Ξοδέψτε $x για να ξεκλειδώσετε τη δωρεάν αποστολή Έχετε επιτύχει δωρεάν αποστολή Δωρεάν αποστολή για παραγγελίες άνω των $x προς την Δωρεάν αποστολή Πάνω από $x σε You Have Achieved Free Shipping Δωρεάν αποστολή όταν παραγγέλνετε πάνω από XX Έχετε προκριθεί για δωρεάν αποστολή