01. Das Paradigma der Tumorsuppression

Knudsons „Two-Hit“-Paradigma erklärt

Die ursprüngliche „Two-Hit“-Hypothese verstehen
1971 schlug Alfred Knudson die bahnbrechende „Two-Hit“-Hypothese vor, um die Entwicklung des erblichen Retinoblastoms, einer seltenen Form von Augenkrebs im Kindesalter, zu erklären. Dieser Hypothese zufolge waren zwei aufeinanderfolgende genetische „Treffer“ oder Mutationen erforderlich, um beide Allele eines Tumorsuppressorgens zu inaktivieren, was zu Krebs führte. Personen mit erblichem Retinoblastom erben eine mutierte Kopie des RB1-Gens (erster Treffer) und erwerben eine zweite Mutation (zweiter Treffer) im verbleibenden Wildtyp-Allel, was zur Tumorbildung führt ( Knudson, 1971 ).

Die Rolle von BRCA2 bei der DNA-Reparatur und Tumorunterdrückung
Das BRCA2-Gen (Brustkrebs 2) kodiert ein Protein, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität spielt, indem es DNA-Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination repariert. Das Protein schützt auch blockierte DNA-Replikationsgabeln und verhindert so genomische Instabilität und Tumorbildung. Um die Zellgesundheit unter diesen Stressbedingungen zu unterstützen, kann die Ergänzung mit Nutriop Longevity® PURE-NAD+ helfen, die notwendigen NAD+-Werte aufrechtzuerhalten und die natürlichen Reparaturmechanismen des Körpers zu verbessern.

Personen mit Keimbahn-BRCA2-Mutationen haben ein erhöhtes Risiko, an Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und anderen Krebsarten zu erkranken, da die Zellen nicht in der Lage sind, DNA-Schäden effektiv zu reparieren. (Venkitaraman, 2014).

Genetische Mutationen und das Konzept des Verlusts der Heterozygotie (LOH)
Knudsons „Two-Hit“-Hypothese führte das Konzept des Verlusts der Heterozygotie (LOH) ein, der auftritt, wenn eine Mutation beide Allele eines Tumorsuppressorgens betrifft. Bei Personen mit erblichen Krebssyndromen wird die erste Mutation vererbt (Keimbahn), die zweite erworben (somatisch), was zur vollständigen Inaktivierung der tumorunterdrückenden Funktion des Gens führt. LOH ist ein Kennzeichen von Tumoren mit biallelischen BRCA2-Mutationen und führt zu tiefgreifender genomischer Instabilität ( Gudmundsson et al., 1995 ).

Die Rolle von BRCA2 in der Krebsprävention

Übersicht über die BRCA2-Gen- und Proteinfunktionen
Das BRCA2-Gen befindet sich auf Chromosom 13q12-13 und kodiert für ein Protein mit 3.418 Aminosäuren. Zu seinen Hauptfunktionen gehören:

- Homologe Rekombination: Erleichterung der präzisen Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch Rekrutierung des RAD51-Proteins an die beschädigten Stellen ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Schutz der Replikationsgabel: Verhinderung des Abbaus blockierter Replikationsgabeln durch Schutz entstehender DNA-Stränge ( Schlacher et al., 2011 ).

Die Beteiligung von BRCA2 an der homologen Rekombination und dem Schutz der Replikationsgabel

- Homologe Rekombination: BRCA2 bindet RAD51 über seine BRC-Wiederholungen und leitet das Protein zu DNA-Schädigungsstellen für eine Stranginvasion und homologe Rekombination ( Chen et al., 1998 ).
- Schutz der Replikationsgabel: BRCA2 verhindert den Abbau neu synthetisierter DNA an blockierten Replikationsgabeln, gewährleistet die Stabilität der Gabel und verhindert genomische Instabilität ( Schlacher et al., 2011 ).

Mutationssignaturen im Zusammenhang mit BRCA2-Mangel

- Einzelbasensubstitutionen (SBS): Die Signaturen SBS3 und SBS8 werden mit einem BRCA2-Mangel in Verbindung gebracht ( Alexandrov et al., 2020 ).
- Indels (ID): Die Signaturen ID6 und ID8 stehen im Zusammenhang mit dem Verlust der BRCA2-Funktion ( Nik-Zainal et al., 2011 ).

Diese Mutationssignaturen verdeutlichen die genomische Instabilität und die fehleranfälligen Reparaturwege, die für BRCA2-defiziente Tumoren charakteristisch sind.

Einschränkungen der „Two-Hit“-Theorie

Zunehmende Hinweise auf monoallele BRCA2-Mutationen bei Krebserkrankungen ohne LOH
Neuere Studien haben Knudsons „Two-Hit“-Theorie infrage gestellt, indem sie gezeigt haben, dass monoallelische BRCA2-Mutationen die Krebsentstehung begünstigen können, ohne dass es zum klassischen Verlust der Heterozygotie kommt. So bleibt bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in Mausmodellen mit monoallelischen BRCA2-Mutationen oft eine funktionsfähige Kopie des Gens erhalten ( Skoulidis et al., 2010 ).

Beispiele für die Krebsentstehung in Zellen mit einer funktionierenden Kopie von BRCA2
- Bauchspeicheldrüsenkrebs: In Mausmodellen mit KRAS-bedingtem Bauchspeicheldrüsenkrebs beschleunigen monoallelische BRCA2-Mutationen die Karzinogenese ohne LOH ( Skoulidis al., 2010 ).
- Brustkrebs: Menschliche Brustkrebs-Organoide von Patienten mit monoallelischen BRCA2-Mutationen weisen Mutationssignaturen auf, die mit einem BRCA2-Mangel assoziiert sind ( Kwong et al., 2023 ).

Auswirkungen auf die Krebsentstehung und Risikobewertung
Die Ergebnisse legen nahe, dass Personen mit einer monoallelischen BRCA2-Mutation anfälliger für zusätzliche genetische oder umweltbedingte Stressfaktoren sind, die die tumorsupprimierenden Funktionen des verbleibenden funktionellen BRCA2-Allels vorübergehend außer Kraft setzen können. Diese Anfälligkeit trägt zur Häufung krebserregender Mutationen bei, auch ohne permanentes LOH.

Quiz: Das Paradigma der Tumorsuppression

1. Was ist die Hauptfunktion des BRCA2-Gens?
A) Regulierung des Glukosestoffwechsels
B) Schutz von DNA-Replikationsgabeln und DNA-Reparatur
C) Hemmung der Zellteilung
D) Aktivierung tumorigener Signalwege

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Richtige Antwort: B) Schutz von DNA-Replikationsgabeln und DNA-Reparatur.

Erläuterung:
BRCA2 ist entscheidend für die DNA-Reparatur durch homologe Rekombination und den Schutz der Replikationsgabel und verhindert so genetische Instabilität.

2. Welches Konzept steht im Mittelpunkt von Knudsons „Two-Hit“-Hypothese?
A) Mutationssignatur
B) Glykolyse
C) Verlust der Heterozygotie (LOH)
D) Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation (AGEs)

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Richtige Antwort: C) Verlust der Heterozygotie (LOH)

Erläuterung:
Knudsons Hypothese legt nahe, dass beide Kopien eines Tumorsuppressorgens durch LOH oder Mutation für die Krebsentstehung inaktiviert werden müssen.

3. Was unterscheidet monoallele BRCA2-Mutationen von biallelischen Mutationen?
A) Monoallele Mutationen führen zur sofortigen Krebsentstehung.
B) Biallelische Mutationen verursachen eine sofortige genetische Instabilität.
C) Monoallele Mutationen kommen bei Krebs seltener vor.
D) Biallelische Mutationen haben keinen Einfluss auf die DNA-Reparatur.

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Richtige Antwort: B) Biallelische Mutationen führen zu sofortiger genetischer Instabilität.

Erläuterung:
Zellen mit biallelischen BRCA2-Mutationen weisen aufgrund von Defekten in der DNA-Reparatur und dem Schutz der Replikationsgabel eine tiefgreifende genomische Instabilität auf.

4. Was ist eine Mutationssignatur, die mit einem BRCA2-Mangel verbunden ist?
A) SBS3 und SBS8
B) Glykolyse und oxidativer Stress
C) Aktivierung des Tumorsuppressorgens
D) DNA-Methylierung

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Richtige Antwort: A) SBS3 und SBS8.

Erläuterung:
Die Einzelbasen-Substitutionssignaturen SBS3 und SBS8 sind mit einem BRCA2-Mangel verbunden, was zu unterschiedlichen Mutationsmustern führt.

02. Die Rolle von Methylglyoxal (MGO) bei der Krebsentstehung

MGO verstehen

Methylglyoxal: Ein glykolytischer Metabolit, der während des Glukosestoffwechsels entsteht
Methylglyoxal (MGO) ist eine hochreaktive Dicarbonylverbindung, die überwiegend als Nebenprodukt der Glykolyse entsteht. Es entsteht beim nichtenzymatischen Abbau zweier glykolytischer Zwischenprodukte: Glycerinaldehyd-3-phosphat (G3P) und Dihydroxyacetonphosphat (DHAP). Die MGO-Produktion ist eine unvermeidliche Folge des Glucosestoffwechsels und macht über 90 % des intrazellulären MGO aus ( Phillips & Thornalley, 1993 ).

Enzymatische und nicht-enzymatische Wege, die zur MGO-Bildung führen
1. Glykolytischer Weg:
- Der nicht-enzymatische Abbau von G3P und DHAP ist die Hauptquelle von MGO. Unter normalen Bedingungen regulieren glykolytische Enzyme wie Triosephosphatisomerase diese Zwischenprodukte, aber ihre Instabilität kann zu spontanem Abbau führen ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Nicht-enzymatische Wege:
- Lipidperoxidation: MGO kann auch bei der Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren durch Lipidperoxidation entstehen.
- Aminosäurestoffwechsel: Der Stoffwechsel von Aminosäuren wie Threonin kann zur MGO-Produktion beitragen.

Die Rolle von MGO bei der Bildung von Advanced Glycation End-Products (AGEs)
MGO ist ein potenter Glykationswirkstoff, der schnell mit Aminogruppen in Proteinen, Nukleotiden und Phospholipiden reagiert und fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) bildet. AGEs werden mit verschiedenen pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs ( Ramasamy et al., 2005 ). Einige wichtige AGEs sind:

- MG-H1 (Hydroimidazolon): Das am häufigsten vorkommende AGE, abgeleitet von MGO, hauptsächlich gebildet auf Argininresten.
- Nε-(Carboxyethyl)lysin (CEL): Wird auf Lysinresten gebildet.
- Arginin-Lysin-Dimere: Entstehen aus der Vernetzung von Arginin- und Lysinresten.

Das bioverstärkte Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS mit Antioxidantien wie Quercetin und Curcumin kann dazu beitragen, den oxidativen Stress und die Entzündungsreaktionen im Zusammenhang mit AGEs zu mildern, die allgemeine Zellgesundheit zu unterstützen und möglicherweise das Krebsrisiko zu senken.

Glykolyse und MGO-Produktion

Der Warburg-Effekt und die aerobe Glykolyse in Krebszellen
Krebszellen zeigen eine einzigartige metabolische Anpassung, den sogenannten Warburg-Effekt. Dabei verlassen sie sich zur Energiegewinnung auf die aerobe Glykolyse, selbst wenn ausreichend Sauerstoff vorhanden ist. Dies führt zu erhöhten Konzentrationen glykolytischer Zwischenprodukte und damit zu einer verstärkten MGO-Bildung ( Hanahan & Weinberg, 2011 ).

Durch Glykolyse gewonnenes MGO und seine Auswirkungen auf den Krebsstoffwechsel
Aufgrund des erhöhten glykolytischen Flusses in Krebszellen ist die MGO-Produktion deutlich erhöht, was zu Folgendem führt:

- Erhöhter Glykationsstress: Eine verstärkte Bildung von AGEs kann die Proteinfunktion stören und zur Tumorentstehung beitragen ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Mutagenese: MGO kann mit Nukleotiden reagieren und DNA-Addukte bilden, was zu Mutationen und genomischer Instabilität führt ( Kwong et al., 2023 ).

Wie glykolytische Enzyme den MGO-Spiegel beeinflussen
1. Glyoxalase-System:
Das Glyoxalasesystem, bestehend aus Glyoxalase 1 (GLO1) und Glyoxalase 2 (GLO2), entgiftet MGO, indem es es in D-Lactat umwandelt. Eine Dysregulation dieses Systems kann zur Ansammlung von MGO führen ( Thornalley, 1990 ).

2. Triosephosphat-Isomerase:
Mutationen oder verminderte Aktivität in der Triosephosphat-Isomerase können den MGO-Spiegel erhöhen, indem sie die Akkumulation von G3P und DHAP fördern.

3. Aldolase und Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase:
Eine veränderte Expression oder Funktion dieser Enzyme kann sich auch auf die MGO-Bildung auswirken.

MGO-induzierte Proteolyse von BRCA2

Proteolysemechanismus und BRCA2-Depletion
MGO induziert die BRCA2-Proteolyse über einen ubiquitinunabhängigen, proteasomabhängigen Weg, was zu einer vorübergehenden Erschöpfung des BRCA2-Proteins führt. Dieser Abbau führt zu einem vorübergehenden Verlust der tumorunterdrückenden Funktionen von BRCA2 bei der DNA-Reparatur und dem Schutz der Replikationsgabel ( Tan et al., 2017 ).

Experimentelle Beweise für den Zusammenhang zwischen MGO und BRCA2-Proteolyse
- In-vitro-Studien: Zelllinien mit monoallelischen BRCA2-Mutationen zeigen nach Exposition gegenüber MGO eine signifikante Verarmung des BRCA2-Proteins, begleitet von Anzeichen einer Instabilität der Replikationsgabel ( Kwong et al., 2023 ).

- Mausmodelle: Duktale Pankreas-Adenokarzinome bei Mäusen, die monoallele BRCA2-Mutationen und onkogenes KRAS tragen, weisen nach MGO-Exposition Mutationssignaturen auf, die mit einem BRCA2-Mangel vereinbar sind.

Einfluss von MGO auf die DNA-Reparatur und Mutationssignaturen
1. Homologer Rekombinationsmangel:
Die MGO-induzierte BRCA2-Depletion führt zu Defekten in der homologen Rekombination, was zur Anhäufung von DNA-Doppelstrangbrüchen führt.

2. Mutationssignaturen:
Die für einen BRCA2-Mangel charakteristischen Mutationssignaturen SBS3 und SBS8 wurden in Krebsgenomen mit erhöhten MGO-Spiegeln identifiziert.

3. Genominstabilität:
Der vorübergehende Abbau von BRCA2 durch MGO erhöht die genomische Instabilität und fördert die Entwicklung des Krebsgenoms.

Quiz: Die Rolle von Methylglyoxal (MGO) bei der Krebsentstehung

1. Was ist die Hauptquelle für MGO im Körper?
A) Oxidative Phosphorylierung
B) DNA-Reparaturprozesse
C) Glykolyse
D) Fettsäureoxidation

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Richtige Antwort: C) Glykolyse

Erläuterung:
Über 90 % des intrazellulären MGO werden durch Glykolyse aus dem Abbau von Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat erzeugt.

2. Wie deaktiviert MGO vorübergehend die BRCA2-Funktionen?
A) Durch Hemmung der Glykolyse
B) Durch Auslösen der BRCA2-Proteolyse
C) Durch Aktivierung des Tumorsuppressorgens
D) Durch Förderung der Zellteilung

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Richtige Antwort: B) Durch Auslösen der BRCA2-Proteolyse

Erläuterung:
MGO induziert die BRCA2-Proteolyse über einen Ubiquitin-unabhängigen, Proteasom-abhängigen Mechanismus, was zu einer vorübergehenden BRCA2-Depletion führt.

3. Welche der folgenden Mutationen ist keine mit einem MGO-induzierten BRCA2-Mangel verbundene Mutationssignatur?
A)SBS3
B) SBS8
C) ID6
D) Aktivierung des Tumorsuppressorgens

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Richtige Antwort: D) Aktivierung des Tumorsuppressorgens

Erläuterung:
Die Mutationssignaturen SBS3, SBS8 und ID6 sind mit einem BRCA2-Mangel verbunden, während die Aktivierung des Tumorsuppressorgens keine Signatur darstellt.

3. Welche Auswirkung haben erhöhte MGO-Spiegel auf Zellen mit monoallelischen BRCA2-Mutationen?
A) Erhöhte Zellproliferation
B) Höhere Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress
C) Beschleunigter BRCA2-Abbau und Mutationsveränderungen
D) Verbesserte DNA-Reparaturmechanismen

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Richtige Antwort: C) Beschleunigter BRCA2-Abbau und Mutationsveränderungen

Erläuterung:
Zellen mit monoallelischen BRCA2-Mutationen sind anfälliger für eine MGO-induzierte BRCA2-Depletion, was zu vermehrten Mutationsveränderungen führt.

03. Knudsons „Two-Hit“-Paradigma umgehen

Mechanismus von Knudsons Paradigmenumgehung

Wie MGO BRCA2 ohne LOH vorübergehend inaktiviert
Alfred Knudsons „Two-Hit“-Hypothese besagt, dass beide Kopien eines Tumorsuppressorgens inaktiviert werden müssen, um die Krebsbildung auszulösen. Neuere Forschungen haben jedoch ergeben, dass der glykolytische Metabolit Methylglyoxal (MGO) das tumorunterdrückende BRCA2-Protein vorübergehend inaktivieren kann, ohne dass ein zweiter „Hit“ oder Verlust der Heterozygotie (LOH) erforderlich ist. Dieser Bypass erfolgt durch die Proteolyse (Abbau) des BRCA2-Proteins über einen ubiquitinunabhängigen, proteasomabhängigen Weg ( Kwong et al., 2023 ).

Funktionelle Haploinsuffizienz und Mutationsfolgen
Bei Personen mit monoallelischen BRCA2-Mutationen (eine Kopie betroffen) führt die MGO-Exposition zu einer funktionellen Haploinsuffizienz, indem die BRCA2-Spiegel unter den für eine effiziente DNA-Reparatur erforderlichen Schwellenwert gesenkt werden. Dies führt zu:

- Genominstabilität: Reduzierte BRCA2-Werte beeinträchtigen die homologe Rekombination, was zu erhöhten DNA-Schäden und Genominstabilität führt ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Instabilität der Replikationsgabel: Der Verlust von BRCA2 führt auch zu einer Degradation der Replikationsgabel, was die genomische Instabilität weiter verschärft ( Schlacher et al., 2011 ).
- Erhöhte Mutationslast: Funktionelle Haploinsuffizienz fördert die Ansammlung von Einzelbasensubstitutionsmutationen (SBS) und Insertionen/Deletionen (Indels), die für den BRCA2-Mangel charakteristisch sind ( Alexandrov et al., 2020 ).

Single-Base-Substitutionssignaturen und Entwicklung des Krebsgenoms
Die vorübergehende Erschöpfung von BRCA2 aufgrund von MGO führt zu deutlichen Mutationssignaturen:

- SBS3 und SBS8: Reduzierte BRCA2-Werte beeinträchtigen die homologe Rekombination, was zu erhöhten DNA-Schäden und Genominstabilität führt ( Nik-Zainal et al., 2011 ).
- ID6 und ID8: Der Verlust von BRCA2 führt auch zu einer Degradation der Replikationsgabel, was die genomische Instabilität weiter verschärft ( Alexandrov et al., 2020 ).

Diese Mutationssignaturen tragen zur Entwicklung des Krebsgenoms bei und stellen einen mechanistischen Zusammenhang zwischen Glykolyse, BRCA2-Depletion und Tumorentstehung her.

Um die zellulären Abwehrkräfte gegen oxidativen Stress durch MGO zu unterstützen, kann die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln wie Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA hilfreich sein. Dieses Nahrungsergänzungsmittel enthält NADH, NAD+ und Coenzym Q10, die für den Energiestoffwechsel entscheidend sind und dazu beitragen können, die Auswirkungen einer erhöhten Glykolyseaktivität zu mildern.

Krebsmodelle und MGO-Exposition

Mausmodelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs und menschlichen Brustkrebs-Organoiden
Forscher haben gentechnisch veränderte Mausmodelle und menschliche Brustkrebs-Organoide verwendet, um die Auswirkungen von MGO auf die Krebsentstehung zu untersuchen:

- Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs: In einem KRAS-gesteuerten Bauchspeicheldrüsenkrebsmodell mit monoallelischen BRCA2-Mutationen (KPCBhet) führt die MGO-Exposition zu einer beschleunigten Tumorentstehung ohne LOH ( Skoulidis al., 2010 ).

- Menschliche Brustkrebs-Organoide: Von Patienten stammende Organoide mit monoallelischen BRCA2-Mutationen weisen Mutationssignaturen auf, die mit einem BRCA2-Mangel nach MGO-Exposition übereinstimmen ( Kwong et al., 2023 ).

Auswirkungen von Kras-Mutationen und metabolischer Neuprogrammierung
Onkogene KRAS-Mutationen, die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig sind, fördern die Glykolyse und die metabolische Umprogrammierung, was zu einer erhöhten MGO-Produktion führt ( Ying et al., 2012 ). Diese metabolische Verschiebung beschleunigt die Tumorentstehung durch:

- Erhöhung des MGO-Spiegels: Ein erhöhter glykolytischer Fluss erhöht den MGO-Spiegel, verringert BRCA2 und fördert die Mutagenese

- Erhöhte glykolytische Abhängigkeit: Krebszellen werden stärker auf die Glykolyse angewiesen, was die MGO-Anreicherung weiter verschlimmert.

Episodische Mutationsveränderungen bei intermittierender MGO-Exposition
Intermittierende Exposition gegenüber MGO führt zu episodischen Mutationsveränderungen, mit Perioden vorübergehender BRCA2-Depletion, gefolgt von einer Erholung. Diese zyklische Mutagenese ermöglicht es Zellen, im Laufe der Zeit krebsassoziierte Mutationen anzusammeln, was die Evolution des Krebsgenoms vorantreibt ( Kwong et al., 2023 ).

Umwelt- und Ernährungseinflüsse

Einfluss von Stoffwechselstörungen wie Diabetes auf den MGO-Spiegel
Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und das Metabolische Syndrom sind durch erhöhte Blutzuckerwerte und eine erhöhte MGO-Produktion durch Glykolyse gekennzeichnet ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

- HbA1C als Marker: Erhöhte HbA1C-Werte, ein Marker der langfristigen Glukosekontrolle, korrelieren mit erhöhten MGO-Werten bei Diabetikern ( Beisswenger et al., 1999 ). 

Auswirkungen einer glukosereichen Ernährung auf das Krebsrisiko
Eine Ernährung mit hohem Anteil an raffinierten Kohlenhydraten und Zucker kann den Glukosestoffwechsel und die MGO-Bildung verschlechtern. Eine solche Diät ist mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden, weil:

- Verbesserte Glykolyse: Erhöhte Glukosespiegel fördern die Glykolyse und die MGO-Produktion.

- Erhöhte AGE-Bildung: MGO reagiert mit Proteinen und bildet fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs), die zu oxidativem Stress und Tumorentstehung beitragen ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Umweltgifte, die die BRCA2-Funktion beeinflussen
Umweltgifte, die die BRCA2-Funktion beeinflussen:

- Formaldehyd und Acetaldehyd: Beide Verbindungen verursachen selektiv eine BRCA2-Proteolyse und induzieren so eine Haploinsuffizienz in Zellen mit monoallelischen BRCA2-Mutationen ( Tan et al., 2017 ).

- Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK): PAK kommen in Zigarettenrauch und gegrilltem Fleisch vor und können die DNA schädigen und die Mutagenese verstärken ( Kucab et al., 2019 ). 

Implikationen für die Krebsprävention

Überwachung des MGO-Spiegels zur Früherkennung von Krebsrisiken
Der Nachweis erhöhter MGO-Werte kann ein früher Indikator für das Krebsrisiko sein:

- HbA1C-Bluttests: MGO-Spiegel können indirekt mithilfe von HbA1C-Bluttests gemessen werden, die eine langfristige Glukosekontrolle widerspiegeln ( Beisswenger et al., 1999 ). 

Strategien zur Reduzierung der MGO-Exposition durch Ernährung und Medikamente

1. Diätetische Interventionen:
- Reduzieren Sie raffinierten Zucker und Kohlenhydrate: Die Einschränkung hochglykämischer Lebensmittel kann die MGO-Produktion verringern.
- Erhöhen Sie die Aufnahme von Antioxidantien: Lebensmittel, die reich an Antioxidantien sind, können dabei helfen, die schädlichen Wirkungen von MGO zu neutralisieren.

2. Pharmakologische Ansätze:
- Metformin: Metformin wird häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt und kann den systemischen MGO-Spiegel senken ( Beisswenger et al., 1999 ).

Potenzielle therapeutische Interventionen, die auf Glykolyse und MGO abzielen
Die gezielte Ausrichtung auf Glykolyse und MGO-Produktion stellt eine mögliche Strategie für die Krebsprävention und -therapie dar:

1. Modulation des Glyoxalase-Systems:
- GLO1-Aktivierung: Eine Steigerung der Glyoxalase-1-Aktivität kann den MGO-Spiegel senken und so den Glykationsstress verbessern ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Glykolytische Inhibitoren:
- 3-Brompyruvat: 3-Brompyruvat ( Zhang et al., 2019 ).

Quiz: Knudsons „Two-Hit“-Paradigma umgehen

1. Wie umgeht MGO Knudsons „Two-Hit“-Paradigma?
A) Durch dauerhafte Inaktivierung beider BRCA2-Allele
B) Durch die Induktion genomweiter SBS-Mutationen
C) Durch vorübergehende Inaktivierung des BRCA2-Proteins durch Proteolyse
D) Durch Erhöhung des Glukosestoffwechsels in Tumorzellen

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Richtige Antwort: C) Durch vorübergehende Inaktivierung des BRCA2-Proteins durch Proteolyse.

Erläuterung:
MGO deaktiviert vorübergehend die tumorsupprimierenden Funktionen von BRCA2 durch Proteolyse, was zu Mutationsveränderungen ohne LOH führt.

2. Welche charakteristischen Mutationssignaturen sind mit der BRCA2-Inaktivierung durch MGO verbunden?
A) ID6 und SBS5
B) ID8 und SBS3
C) SBS8 und oxidative Phosphorylierung
D) Endprodukte der DNA-Methylierung und fortgeschrittenen Glykierung

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Richtige Antwort: B) ID8 und SBS3

Erläuterung:
Die Mutationssignaturen SBS3 und ID8 sind mit einem MGO-induzierten BRCA2-Mangel verbunden, der zu spezifischen Veränderungen des Krebsgenoms führt.

3. Welche Umweltgifte führen nachweislich zu einer Senkung des BRCA2-Proteinspiegels?
A) Formaldehyd und Acetaldehyd
B) Pestizide und Herbizide
C) Blei und Quecksilber
D) Antibiotika und Virostatika

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Richtige Antwort: A) Formaldehyd und Acetaldehyd

Erläuterung:
Formaldehyd und Acetaldehyd verursachen selektiv eine BRCA2-Proteolyse und induzieren eine Haploinsuffizienz in Zellen, die monoallele BRCA2-Mutationen tragen.

4. Welche potenziellen Strategien können zur Überwachung des mit MGO verbundenen Krebsrisikos eingesetzt werden?
A) Bluttest für HbA1C-Werte
B) Genetische Tests auf LOH
C) Messung des NAD+-Spiegels
D) PET-Scans von Tumoren

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Richtige Antwort: A) Bluttest für HbA1C-Werte

Erläuterung:
Methylglyoxal kann durch HbA1C-Bluttests nachgewiesen werden und stellt einen potenziellen Marker für die Überwachung des Krebsrisikos dar.

04. Stoffwechselumprogrammierung und Krebsrisiko

Aktivierung von Onkogenen und Glykolyse

Der Warburg-Effekt und die Stoffwechselanforderungen von Tumorzellen
Der Warburg-Effekt, ein Kennzeichen des Krebsstoffwechsels, beschreibt, wie Tumorzellen bei der Energieproduktion stark auf die Glykolyse angewiesen sind, selbst bei ausreichend Sauerstoff (aerobe Glykolyse). Diese Stoffwechselveränderung befriedigt den erhöhten Bedarf der Tumorzellen an Energie und biosynthetischen Vorstufen und fördert so eine schnelle Zellvermehrung ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Zu den wichtigsten Merkmalen gehören:

- Erhöhte Glukoseaufnahme: Krebszellen weisen eine hohe Glukoseaufnahme auf, die häufig durch Positronenemissionstomographie (PET) nachgewiesen werden kann.
- Laktatproduktion: Pyruvat wird in Laktat umgewandelt, anstatt in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) einzutreten.
- Reduzierte oxidative Phosphorylierung: Es kommt zu einer relativen Abnahme der mitochondrialen Atmung.

Onkogene KRAS-Mutationen und ihr Einfluss auf die Glykolyse
Onkogene Mutationen im KRAS-Gen kommen häufig bei Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs und Lungenkrebs vor. Diese Mutationen führen zur Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, die den Zellstoffwechsel neu programmieren und die Glykolyse verstärken ( Ying et al., 2012 ).

- Verbesserter Glukosestoffwechsel: KRAS-Mutationen regulieren die Glukosetransporter-Expression und die Aktivität glykolytischer Enzyme hoch.
- Erhöhte MGO-Produktion: Eine erhöhte Glykolyse führt zu einer erhöhten Produktion von Methylglyoxal (MGO), einem Nebenprodukt der Glykolyse.

Rolle des von Hippel-Lindau-Weges bei der metabolischen Reprogrammierung
Der von Hippel-Lindau (VHL)-Weg spielt eine entscheidende Rolle bei der metabolischen Neuprogrammierung durch die Regulierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1-alpha (HIF-1α). Unter normoxischen Bedingungen zielt VHL auf den Abbau von HIF-1α ab. Bei hypoxischen Zuständen oder aufgrund von VHL-Mutationen:

- HIF-1α-Stabilisierung: HIF-1α akkumuliert und aktiviert Gene, die an der Glykolyse und Angiogenese beteiligt sind ( Semenza, 2010 ).
- Glykolytische Verschiebung: HIF-1α reguliert glykolytische Enzyme hoch, verstärkt die Glykolyse und fördert den Warburg-Effekt.

Stoffwechselstörungen und Krebsanfälligkeit

Diabetes und erhöhter Blutzuckerspiegel
Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, ist durch chronische Hyperglykämie (hoher Blutzuckerspiegel) gekennzeichnet. Dieser Zustand erhöht das Krebsrisiko erheblich aufgrund von:

- Verbesserte Glykolyse: Hohe Glukosewerte fördern die Glykolyse und erhöhen die MGO-Produktion ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Glykationsstress: Erhöhter Blutzucker fördert die Glykation und führt zu fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs), die zu oxidativem Stress und Entzündungen beitragen.

Methylglyoxal-Akkumulation bei Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom
Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom sind mit erhöhten MGO-Spiegeln verbunden, und zwar aus folgenden Gründen:

- Insulinresistenz: Insulinresistenz bei Fettleibigkeit führt zu Hyperglykämie und erhöhter MGO-Produktion durch Glykolyse ( Uribarri et al., 2015 ).

- Entzündung des Fettgewebes: Chronische Entzündungen bei übergewichtigen Personen verstärken den oxidativen Stress und fördern den Glykationsstress.

Advanced Glycation End-Products (AGEs) und Krebsrisiko
Advanced Glycation Endproducts (AGEs) sind schädliche Verbindungen, die durch die Reaktion von MGO mit Proteinen und Lipiden entstehen. AGEs tragen zum Krebsrisiko bei, indem sie:

- Induktion von oxidativem Stress: AGEs können die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aktivieren und DNA-Schäden verursachen ( Ramasamy et al., 2005 ).

- Auslösen von Entzündungen: AGEs aktivieren den Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE) und fördern so die entzündungsfördernde Signalübertragung.

Nutriop Longevity® Bio-verstärktes Berberin HCL
Auch die Aufnahme von Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL in Ihre Ernährung kann von Vorteil sein. Berberin ist für seine starken stoffwechselmodulierenden Wirkungen bekannt, zu denen die Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, die Senkung des Blutzuckerspiegels und die Regulierung des Lipidprofils gehören – alles entscheidende Faktoren für die Stoffwechselgesundheit und Krebsprävention. Durch die potenzielle Verringerung systemischer Entzündungen und die Abschwächung von Glykationseffekten bietet Berberin einen ergänzenden Ansatz zur Stoffwechselregulierung bei der Reduzierung des Krebsrisikos.

Therapeutische Ansätze zur Glykolyse

Glykolytische Inhibitoren und ihre Auswirkungen auf den Krebsstoffwechsel
Glykolytische Inhibitoren sind Verbindungen, die auf Schlüsselenzyme im glykolytischen Weg abzielen und so die Proliferation von Krebszellen reduzieren. Einige bemerkenswerte Inhibitoren sind:

- 3-Brompyruvat (3-BP): Hemmt Hexokinase und reduziert die Glykolyse und MGO-Produktion ( Zhang et al., 2019 ).

- 2-Desoxy-D-Glucose (2-DG): Ein Glucose-Analogon, das die Glucoseaufnahme und Glykolyse kompetitiv hemmt ( Dwarakanath et al., 2009 ). 

Metformin und andere Medikamente, die den MGO-Spiegel senken
Metformin, das häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird, senkt nachweislich den systemischen MGO-Spiegel, indem es die Insulinempfindlichkeit verbessert und den Blutzucker senkt ( Beisswenger et al., 1999 ). Weitere mögliche Wirkstoffe sind:

- Aminoguanidin: Hemmt die MGO-Bildung, indem es seine Reaktion mit Aminogruppen blockiert.

- Glyoxalase 1 (GLO1)-Aktivatoren: Glyoxalase 1 (GLO1)-Aktivatoren ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Ernährungsstrategien zur Senkung von Blutzucker und MGO

2. Diät mit niedrigem glykämischen Index: Die Reduzierung raffinierter Kohlenhydrate und Zucker kann dazu beitragen, den Blutzuckerspiegel und die MGO-Produktion zu senken.
2. Antioxidantienreiche Lebensmittel: Lebensmittel mit einem hohen Gehalt an Antioxidantien, wie Beeren und grünes Blattgemüse, können den durch MGO verursachten oxidativen Stress neutralisieren.
3. Entzündungshemmende Ernährung: Die Einbeziehung entzündungshemmender Lebensmittel wie Omega-3-reicher Fisch, Kurkuma und Ingwer kann Entzündungen reduzieren, die mit Glykationsstress einhergehen.

Quiz: Stoffwechselumprogrammierung und Krebsrisiko

1. Was ist ein Kennzeichen des Krebsstoffwechsels, der mit einer erhöhten Glykolyse einhergeht?
A) Oxidative Phosphorylierung
B) Warburg-Effekt
C) MGO-induzierte Proteolyse
D) Fettsäureoxidation

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Richtige Antwort: B) Warburg-Effekt

Erläuterung:
Der Warburg-Effekt beschreibt die erhöhte Abhängigkeit der Glykolyse zur Energiegewinnung in Krebszellen, selbst in Gegenwart von Sauerstoff.

2. Welche Stoffwechselstörung ist mit erhöhten MGO-Werten verbunden?
A) Herz-Kreislauf-Erkrankungen
B) Anämie
C) Diabetes
D) Arthritis

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Richtige Antwort: C) Diabetes

Erläuterung:
Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, ist mit einem hohen Blutzuckerspiegel verbunden, der zu einer erhöhten MGO-Bildung führt.

3. Welche primäre Rolle spielen onkogene KRAS-Mutationen im Krebsstoffwechsel?
A) Steigerung des Glukosestoffwechsels und der Glykolyse
B) Verbesserung der Fettsäureoxidation
C) Aktivierung des von Hippel-Lindau-Weges
D) Unterdrückung der oxidativen Phosphorylierung

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Richtige Antwort: A) Steigerung des Glukosestoffwechsels und der Glykolyse.

Erläuterung:
Onkogene KRAS-Mutationen fördern die metabolische Umprogrammierung in Richtung Glykolyse und erhöhen den Glukosestoffwechsel in Tumorzellen.

4. Welcher Therapieansatz wird üblicherweise zur Senkung des MGO-Spiegels bei Diabetikern eingesetzt?
A) Immuntherapie
B) Metformin
C) Chemotherapie
D) Strahlentherapie

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Richtige Antwort: B) Metformin

Erläuterung:
Es ist bekannt, dass Metformin den systemischen Methylglyoxalspiegel bei Diabetikern senkt und möglicherweise das Krebsrisiko senkt.

05. Zukünftige Richtungen in der Krebsprävention und -forschung

Ausweitung der Forschung zur Gen-Umwelt-Interaktion

Identifizierung von Umweltfaktoren, die die BRCA2-Funktion beeinflussen
Umweltfaktoren beeinflussen das Krebsrisiko erheblich, insbesondere bei Personen mit genetischen Veranlagungen wie BRCA2-Mutationen. Das Erkennen und Verstehen dieser Faktoren kann dabei helfen, präventive Maßnahmen individuell anzupassen. Zu den wichtigsten Schwerpunkten gehören:  Zu den wichtigsten Merkmalen gehören:

- Ernährung und glykämischer Index: Eine Ernährung mit hohem Anteil raffiniertem Zucker kann den Blutzucker- und Methylglyoxalspiegel (MGO) erhöhen und so zur Erschöpfung des BRCA2-Gens beitragen ( Beisswenger et al., 1999 ).
- Chemische Belastung: Die Belastung mit Formaldehyd und Acetaldehyd, wie sie in industriellen Umgebungen sowie bei Tabakrauch häufig vorkommt, kann eine BRCA2-Proteolyse auslösen ( Tan et al., 2017 ).

Erforschung der genetischen Anfälligkeit für metabolische Herausforderungen
Genetische Variationen in stoffwechselbezogenen Genen können sich darauf auswirken, wie Einzelpersonen auf Herausforderungen in Bezug auf Ernährung und Umwelt reagieren. Zu den Forschungsgebieten gehören: 

- Glyoxalase-System: Variationen in Glyoxalase 1 (GLO1), einem Enzym, das an der MGO-Entgiftung beteiligt ist, können die Anfälligkeit für MGO-induzierte BRCA2-Dezimierung beeinflussen ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).
- Glucosetransporter: Genetische Polymorphismen, die die Expression von Glucosetransportern beeinträchtigen, können den Glykämiespiegel und die MGO-Produktion beeinflussen ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

Integration von Genomik und Umweltwissenschaften zur Krebsprävention
Die Kombination genomischer Daten mit Informationen zur Umweltexposition kann unser Verständnis der Gen-Umwelt-Interaktionen verbessern. Zu den Strategien gehören:

- Genomweite Assoziationsstudien (GWAS): Identifizierung genetischer Loci, die mit Stoffwechselstörungen und Krebsrisiko in Zusammenhang stehen ( Nik-Zainal et al., 2011 ).
- Exposome-Forschung: Messung der gesamten Umweltbelastung zur Identifizierung veränderbarer Risikofaktoren ( Wild, 2012 ).

Blutbiomarker und Früherkennung

Entwicklung von Bluttests für MGO-Spiegel und HbA1C
Die Entwicklung von Bluttests für MGO und HbA1C ist für die Früherkennung von Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit Krebs von entscheidender Bedeutung. Diese Biomarker spiegeln den Stoffwechselzustand wider, der durch Ernährungs- und Nahrungsergänzungsmittel beeinflusst werden kann, wie z. B. Nutriop Longevity® PURE-NMN, das zur Regulierung der Glykolyse und zur Senkung des MGO-Spiegels beitragen kann. Zu den vielversprechenden Markern gehören:

- Methylglyoxal (MGO): Erhöhte MGO-Werte werden mit dem Metabolischen Syndrom und Diabetes in Verbindung gebracht ( Uribarri et al., 2015 ).

- HbA1C (glykiertes Hämoglobin): HbA1C spiegelt den langfristigen Blutzuckerspiegel wider und korreliert mit der MGO-Konzentration.

Kombination von Gentests mit Stoffwechselmarkern
Die Integration von Gentests auf BRCA2-Mutationen mit Stoffwechselmarkern kann die Risikovorhersage verbessern. Zu den Strategien gehören:

- Polygenic Risk Scores (PRS): Kombination mehrerer genetischer Varianten zur Quantifizierung des Krebsrisikos ( Mavaddat et al., 2019 ).

- Metabolomics Profiling: Umfassende Analyse von Metaboliten zur Identifizierung von Stoffwechselveränderungen, die mit dem Krebsrisiko verbunden sind ( Gonzalez-Freire et al., 2020 ).

Frühinterventionsstrategien basierend auf individuellen Risikofaktoren
Die Identifizierung von Personen mit hohem Risiko ermöglicht frühzeitige Interventionen, darunter:

- Änderungen des Lebensstils: Ernährungsumstellung, Bewegung und Raucherentwöhnung zur Reduzierung metabolischer Risikofaktoren.

- Pharmakologische Interventionen: Medikamente wie Metformin und Glykolysehemmer zur Kontrolle des MGO-Spiegels ( Beisswenger et al., 1999 ).

Personalisierte Medizin und Krebstherapien

Anpassung von Krebspräventionsstrategien an genetische Risikoprofile
Die Anpassung von Krebspräventionsstrategien an individuelle genetische und metabolische Profile kann die Wirksamkeit deutlich steigern. Produkte wie Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA bieten eine Kombination aus NADH, NAD+ und Antioxidantien, die für die Unterstützung der Zellfunktionen unter dem Stress von Krebserkrankungen unerlässlich sind. Zu den wichtigsten Elementen gehören:

- Genetische Beratung: Für Personen mit einer Familienanamnese von Krebs oder bekannten BRCA2-Mutationen.

- Regelmäßiges Screening: Erweiterte Überwachung zur Früherkennung, z. B. Brust-MRT für BRCA2-Mutationsträger.

Integration des Stoffwechselmanagements in Krebsbehandlungspläne
Die Kombination von Stoffwechselmanagement und herkömmlichen Krebstherapien kann die Ergebnisse verbessern. Mögliche Ansätze sind:

- Metformin-Therapie: Senkt den Blutzucker- und MGO-Spiegel und verbessert gleichzeitig die Wirksamkeit der Krebsbehandlung ( Pollak, 2012 ). 

- Ernährungsunterstützung: Diäten mit niedrigem glykämischen Index und antioxidantienreiche Lebensmittel zur Unterstützung der Stoffwechselgesundheit.

Neuartige Therapeutika, die auf BRCA2-Inaktivierungsmechanismen abzielen
Die Entwicklung von Therapeutika, die auf BRCA2-Inaktivierungswege abzielen, kann neue Behandlungsmöglichkeiten bieten:

- PARP-Inhibitoren: Ausnutzung des BRCA2-Mangels zur synthetischen Letalität ( Lord & Ashworth, 2017 ). 
- Glykolytische Inhibitoren: Reduzieren die MGO-Produktion durch Hemmung der Glykolyse ( Zhang et al., 2019 ).

Quiz: Zukünftige Richtungen in der Krebsprävention und -forschung

1. Welche Umweltfaktoren sollten bei Krebspräventionsstrategien berücksichtigt werden, die auf die BRCA2-Funktion abzielen?
A) Ultraviolette Strahlung
B) Methylglyoxalwerte
C) Pestizidbelastung
D) Schwermetallbelastung

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Richtige Antwort: B) Methylglyoxalspiegel

Erläuterung:
Der Methylglyoxalspiegel wird durch Ernährung und Stoffwechselbedingungen beeinflusst und kann sich möglicherweise auf die BRCA2-Funktion und das Krebsrisiko auswirken.

2. Was ist ein potenzieller Früherkennungsmarker für krebsbedingte Stoffwechselstörungen?
A) Genetische Mutationen
B) Hämoglobinspiegel
C) HbA1C
D) Entzündliche Zytokine

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Richtige Antwort: C) HbA1C

Erläuterung:
HbA1C-Werte können auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel und Methylglyoxal hinweisen und stellen somit einen potenziellen Marker für ein Krebsrisiko aufgrund von Stoffwechselstörungen dar.

3. Wie kann die personalisierte Medizin die Krebsprävention und -behandlung verbessern?
A) Durch die Bereitstellung allgemeiner Krebsvorsorgetests
B) Durch die Integration genetischer Risikoprofile mit Stoffwechselmarkern
C) Durch die Standardisierung der Behandlungspläne für alle Patienten
D) Durch die Entwicklung universeller Krebsimpfstoffe

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Richtige Antwort: B) Durch die Integration genetischer Risikoprofile mit Stoffwechselmarkern

Erläuterung:
Die personalisierte Medizin nutzt genetische Risikoprofile und Stoffwechselmarker, um Krebspräventions- und Behandlungsstrategien an die individuellen Bedürfnisse anzupassen.

4. Welcher therapeutische Ansatz könnte untersucht werden, um die BRCA2-Inaktivierung durch MGO zu verhindern?
A) Glykolytische Inhibitoren
B) DNA-Methylierungsmittel
C) Immunsuppressiva
D) Strahlentherapie

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Richtige Antwort: A) Glykolysehemmer

Erläuterung:
Glykolytische Inhibitoren könnten die MGO-Produktion reduzieren, indem sie die Glykolyse begrenzen und so die BRCA2-Proteolyse und -Inaktivierung verhindern.