Sirkadiyen ritmin rolü ve NAD+'nın yaşlanmayı geciktirici faydaları zaten iyi biliniyor olsa da, sadece bir hafta önce yayınlanan çığır açan yeni bir çalışma şu konularda yeni bilgiler sağlıyor:[i]

- NAD+ sirkadiyen ritmin gen ekspresyonunu ne ölçüde değiştirebilir?
- SIRT1'in yardımıyla NAD+, PER2'yi baskılayarak BMAL1 aktivitesini nasıl stabilize eder ve bunun sirkadiyen ritmi nasıl yükselttiği transkripsiyon.
- NAD+ takviyesi sirkadiyen ritmi nasıl değiştirir, bastırılmış BMAL1 bağlanmasını, hücresel salınımları, solunum ritimlerini ve aktivite ritimlerini gençlik seviyelerine geri döndürür.

Sirkadiyen Ritim Nedir?

Sirkadiyen ritim bazen vücudunuzun gün boyunca uykululuğu ve uyanıklığı düzenleyen iç saati olarak da tanımlanır. Sirkadiyen ritim, beyinde ışık değişikliklerine oldukça duyarlı olan bir bölge tarafından kontrol edilir. Bu yüzden en çok güneş parladığında uyanık oluruz ve hava karardıkça yoruluruz.

NAD+ nedir?

NAD+, vücudunuzun her yerinde bulunabilen temel bir moleküldür. Vücudumuzda meydana gelen yaklaşık 500 farklı enzimatik reaksiyon için önemli bir bileşendir [ii]. NAD+, NMN (Nikotinamid mononükleotid) ve NR (Nikotinamid Ribosid) [iii] gibi öncüler aracılığıyla desteklenebilir.

Sirkadiyen ritim ve NAD+ hakkında şu anda ne biliniyor?

Yaşlandıkça sirkadiyen ritmimiz düşmeye başlar - güneş ışığına maruz kaldığımızda daha az uyanık, karanlık olduğunda daha az uykulu hissederiz. Esasen vücudumuzun iç saati sönümlenir [i]. Sirkadiyen ritmin azalmasıyla birlikte, biz yaşlandıkça NAD+ seviyeleri de düşer, bu nedenle doğal olarak bilim adamları, NAD+ seviyeleri ile sirkadiyen ritim arasında iki yönlü bir ilişki olup olmadığını merak ediyor.

In vivo ve in vitro çalışmalar, NMN takviyesinin (NAD+ düzeylerini artıran) fareler [ii] ve solucanlar ve maya gibi mikroorganizmalar [iii] gibi organizmaların ömrünü uzattığını göstermiştir. Ek olarak, NMN takviyesinin, kas rejenerasyonu, fiziksel uygunlukta bir düşüş, mitokondriyal işlev bozukluğu, azalan görüş, insülin direnci, arteriyel işlev bozukluğu ve daha fazlası gibi yaşlanmaya atfedilen fiziksel düşüşe karşı koruma sağladığı gösterilmiştir [iv].

4 Mayıs 2020'de yayınlanan bir araştırma, bize NAD+'nın sirkadiyen ritmi nasıl etkilediğine dair yeni bilgiler sağlıyor.

Bu in vivo çalışma, dört aylık bir süre boyunca farelerde NR (nikotinamid ribozit) takviyesine (400 mg/kg/gün) baktı ve bunu sade su ile beslenen bir kontrol grubu fareyle karşılaştırdı. Bunun yerine. NR, yukarıda bahsedilen NMN gibi başka bir NAD+ öncüsüdür. Dört ay sonra farelerin genleri incelendi; gen ekspresyonu büyük ölçüde değişti. Farelerin genlerinin yaklaşık %50'si ifadede önemli bir değişiklik gösterdi. Bazı genler:

1. Sirkadiyen ritim salınımında bir kayıp gösterdi
2. Sirkadiyen ritim salınımında artış görüldü
3. Sirkadiyen ritim ifadesinde bir değişim gösterdi
4. Etkilenmedi (yaklaşık %50)

Bunlar dikkate değer bulgular olsa da, daha önemli bir soru ortaya çıktı. NAD+ bu değişiklikleri nasıl başarıyor?
 

Çalışma, insanlar dahil tüm memelilerde sirkadiyen saat mekanizmalarını etkileyen çeşitli genlerin transkripsiyonunda yer alan bir protein olan BMAL1'in rolünü incelemeye başladı. Fareler iki gruba ayrıldı. Bunlardan biri normal NAD+ ve BMAL1 seviyelerine sahipken, ikinci grup BMAL1'de eksik olan farelerden oluşuyordu. Her iki gruba da 500mg/kg NMN (NAD+ öncüsü) enjekte edildi ve dört saat sonra DNA örnekleri toplandı.Örneklerdeki BMAL1 bağlarını inceledikten sonra, NAD+'nın BMAL1'i stabilize ederek sirkadiyen transkripsiyonu hızlandırdığı sonucuna varıldı

Ancak, NAD+'nın BMAL1 bağlanmalarını etkili bir şekilde stabilize etmesi için SIRT1'in varlığı gereklidir. SIRT1 bir sirtuin, bir NAD+ bağımlı protein grubudur. SIRT1 ayrıca bir protein deasetilazdır. Protein deasetilazlar, asetil gruplarını lizinden (ortak bir amino asit/protein) uzaklaştıran enzimlerdir. SIRT1 içermeyen hücrelere bakarak, bu hücrelerin çekirdeğinde artan PER2 seviyeleri belirlediler. PER2, BMAL1 aktivitesini baskıladığı bilinen bir proteindir.

Bu bulgulara dayanarak, şu sonuca varmışlardır: SIRT1, asetil grubunu PER2 proteinlerinden uzaklaştırır, bu da PER2'yi değiştirir, böylece BMAL1 aktivitesini baskılamadaki etkinliğini azaltır. BMAL1 etkinliği sabit kalabilir ve bu nedenle sirkadiyen işlevinin yeniden programlanmasına yardımcı olabilir.

Dolayısıyla, NAD+'nın sirkadiyen ritmi nasıl etkilediği artık biliniyor olsa da, araştırmacılar, bunun aslında NAD+'ın iyi bilinen sağlık yararlarının temel nedeni olup olmadığını öğrenmek istediler.

Bunu incelemek için iki grup fareye iki ay boyunca NR verildi. Bir grup, yüksek NAD+ seviyelerine sahip genç, on aylık fareler, diğer grup ise düşük NAD+ seviyeleri olan daha yaşlı, 22 aylık farelerden oluşuyordu. Her iki gruba da altı ay süreyle NR verildi. Bu altı aydan sonra, yaşlı farelerin BMAL1 bağlanmasını, hücresel salınımları, solunum ritimlerini ve aktivite ritimlerini bastırdığını buldular.