01. กระบวนทัศน์ของการปราบปรามเนื้องอก

อธิบายกระบวนทัศน์ "Two-Hit" ของ Knudson

ทำความเข้าใจสมมติฐานดั้งเดิมของ "Two-Hit"
ในปีพ.ศ. 2514 อัลเฟรด คนุดสันเสนอสมมติฐาน "ตีสองครั้ง" ที่แหวกแนวเพื่ออธิบายพัฒนาการของเรติโนบลาสโตมาทางพันธุกรรม ซึ่งเป็นมะเร็งตารูปแบบหนึ่งที่พบได้ยากในวัยเด็ก ตามสมมติฐานนี้ จำเป็นต้องมีการ "โจมตี" หรือการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมสองครั้งต่อเนื่องกันเพื่อยับยั้งอัลลีลทั้งสองของยีนกดเนื้องอก ซึ่งนำไปสู่มะเร็ง บุคคลที่มีเรติโนบลาสโตมาทางพันธุกรรมจะสืบทอดสำเนาของยีน RB1 ที่กลายพันธุ์หนึ่งชุด (การโจมตีครั้งแรก) และได้รับการกลายพันธุ์ครั้งที่สอง (การโจมตีครั้งที่สอง) ในอัลลีลชนิด wild ที่เหลืออยู่ ส่งผลให้เกิดเนื้องอก ( Knudson, 1971 )

บทบาทของ BRCA2 ในการซ่อมแซม DNA และการปราบปรามเนื้องอก
ยีน BRCA2 (มะเร็งเต้านม 2) เข้ารหัสโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาเสถียรภาพของจีโนมโดยการซ่อมแซมการแตกตัวของดีเอ็นเอแบบเกลียวคู่ผ่านการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน โปรตีนยังช่วยปกป้องส้อมการจำลองดีเอ็นเอที่หยุดชะงัก ป้องกันความไม่แน่นอนของจีโนมและการเกิดเนื้องอก เพื่อสนับสนุนสุขภาพของเซลล์ภายใต้สภาวะความเครียดเหล่านี้ การเสริมด้วย Nutriop Longevity® PURE-NAD+ สามารถช่วยรักษาระดับ NAD+ ที่จำเป็น และเพิ่มกลไกการซ่อมแซมตามธรรมชาติของร่างกาย

บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการเกิดมะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ ตับอ่อน และมะเร็งอื่นๆ เนื่องจากเซลล์ไม่สามารถซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ได้อย่างมีประสิทธิภาพ (เวนคิตารามาน, 2014).

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมและแนวคิดเรื่องการสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี้ (LOH)
สมมติฐาน "สองตี" ของ Knudson ได้นำเสนอแนวคิดเรื่องการสูญเสียของเฮเทอโรไซโกซิตี (LOH) ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ส่งผลต่ออัลลีลทั้งสองของยีนปราบปรามเนื้องอก ในบุคคลที่เป็นมะเร็งทางพันธุกรรม การกลายพันธุ์ครั้งแรกจะได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (เจิร์มไลน์) และครั้งที่สองจะเกิดขึ้น (ร่างกาย) ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการทำงานของยีนโดยสมบูรณ์ LOH เป็นจุดเด่นของเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์แบบคู่ขนาน BRCA2 ส่งผลให้เกิดความไม่แน่นอนของจีโนมอย่างลึกซึ้ง ( Gudmundsson et al., 1995 )

บทบาทของ BRCA2 ในการป้องกันมะเร็ง

ภาพรวมของฟังก์ชันยีนและโปรตีน BRCA2
ยีน BRCA2 อยู่บนโครโมโซม 13q12-13 และเข้ารหัสโปรตีนกรดอะมิโน 3,418 หน้าที่หลักประกอบด้วย:

- การรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน: อำนวยความสะดวกในการซ่อมแซม DNA ที่แตกเป็นสองเท่าอย่างแม่นยำโดยการคัดเลือกโปรตีน RAD51 ไปยังบริเวณที่เกิดความเสียหาย ( Moynahan & Jasin, 2010 )
- การป้องกันส้อมการจำลอง: ป้องกันการเสื่อมสภาพของส้อมการจำลองแบบจนตรอกโดยการปกป้องสายดีเอ็นเอที่เพิ่งเกิดขึ้น ( Schlacher et al., 2011 )

การมีส่วนร่วมของ BRCA2 ในการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกันและการป้องกันทางแยกการจำลอง

- การรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน: BRCA2 ผูก RAD51 ผ่านการทำซ้ำของ BRC โดยนำโปรตีนไปยังบริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA สำหรับการบุกรุกของเกลียวและการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน ( Chen et al., 1998 )
- การป้องกันส้อมการจำลอง: BRCA2 ป้องกันการเสื่อมสลายของ DNA ที่ถูกสังเคราะห์ใหม่ที่ส้อมการจำลองแบบจนตรอก ทำให้มั่นใจในความเสถียรของส้อมและป้องกันความไม่เสถียรของจีโนม ( Schlacher et al., 2011 )

ลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2

- การทดแทนฐานเดี่ยว (SBS): ลายเซ็น SBS3 และ SBS8 เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2 ( Alexandrov et al., 2020 )
- Indels (ID): ลายเซ็น ID6 และ ID8 เชื่อมโยงกับการสูญเสียฟังก์ชัน BRCA2 ( Nik-Zainal et al., 2554 ).

ลายเซ็นการกลายพันธุ์เหล่านี้เน้นย้ำถึงความไม่แน่นอนของจีโนมและเส้นทางการซ่อมแซมที่มีแนวโน้มเกิดข้อผิดพลาดซึ่งเป็นลักษณะของเนื้องอกที่ขาด BRCA2

ข้อจำกัดของทฤษฎี "การตีสองครั้ง"

การเพิ่มหลักฐานของการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิกในมะเร็งที่ไม่มี LOH
การศึกษาล่าสุดได้ท้าทายทฤษฎี "การตีสองครั้ง" ของ Knudson โดยแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบ monoallelic สามารถจูงใจให้เกิดการพัฒนาของมะเร็งได้ โดยปราศจากการสูญเสียของเฮเทอโรไซโกซิตีแบบคลาสสิก ตัวอย่างเช่นมะเร็งตับอ่อนในแบบจำลองเมาส์ที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบ monoallelic มักจะรักษาสำเนาการทำงานของยีนไว้ ( Skoulidis al., 2010 )

ตัวอย่างการพัฒนาของมะเร็งในเซลล์ที่มีสำเนาการทำงานหนึ่งชุดของ BRCA2
- มะเร็งตับอ่อน: ในเมาส์รุ่นที่มีมะเร็งตับอ่อนที่ขับเคลื่อนด้วย KRAS การกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบ monoallelic จะเร่งการก่อมะเร็งโดยไม่มี LOH ( Skoulidis al., 2010 )
- มะเร็งเต้านม: สารออร์การอยด์มะเร็งเต้านมของมนุษย์ที่ได้มาจากผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบ monoallelic แสดงลักษณะการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2 ( Kwong et al., 2023 )

ผลกระทบต่อการพัฒนาของมะเร็งและการประเมินความเสี่ยง
ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบ monoallelic มีความเสี่ยงมากขึ้นต่อความเครียดทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมเพิ่มเติม ซึ่งสามารถปิดการใช้งานการทำงานของการปราบปรามเนื้องอกของอัลลีล BRCA2 ที่ยังทำงานอยู่ได้ชั่วคราว ช่องโหว่นี้ก่อให้เกิดการสะสมของการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง แม้ว่าจะไม่มี LOH ถาวรก็ตาม

แบบทดสอบ: กระบวนทัศน์ของการปราบปรามเนื้องอก

1. หน้าที่หลักของยีน BRCA2 คืออะไร?
A) การควบคุมการเผาผลาญกลูโคส
B) การป้องกันส้อมการจำลอง DNA และการซ่อมแซม DNA
C) การยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์
D) การกระตุ้นวิถีทางของเนื้องอก

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) การป้องกันทางแยกการจำลอง DNA และการซ่อมแซม DNA

คำอธิบาย:
BRCA2 มีความสำคัญอย่างยิ่งในการซ่อมแซม DNA ผ่านการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกันและการป้องกันทางแยกการจำลอง เพื่อป้องกันความไม่แน่นอนทางพันธุกรรม

2. แนวคิดใดที่เป็นหัวใจสำคัญของสมมติฐาน "ตีสองครั้ง" ของคนุดสัน
ก) การลงนามร่วมกัน
B) ไกลโคไลซิส
C) การสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี้ (LOH)
D) ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง (AGE)

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) การสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี้ (LOH)

คำอธิบาย:
สมมติฐานของคนุดสันชี้ให้เห็นว่ายีนต้านเนื้องอกทั้งสองสำเนาจำเป็นต้องถูกปิดการใช้งานผ่าน LOH หรือการกลายพันธุ์เพื่อการพัฒนาของมะเร็ง

3. อะไรที่ทำให้การกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบโมโนอัลเลลิกแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบคู่?
A) การกลายพันธุ์แบบโมโนอัลลิลิกนำไปสู่การพัฒนาของมะเร็งในทันที
B) การกลายพันธุ์แบบคู่ขนานทำให้เกิดความไม่แน่นอนทางพันธุกรรมทันที
C) การกลายพันธุ์แบบโมโนอัลลีลิกพบได้น้อยในมะเร็ง
D) การกลายพันธุ์แบบคู่ขนานไม่ส่งผลต่อการซ่อมแซม DNA

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) การกลายพันธุ์แบบคู่ทำให้เกิดความไม่แน่นอนทางพันธุกรรมในทันที

คำอธิบาย:
เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์แบบคู่ขนาน BRCA2 แสดงถึงความไม่แน่นอนของจีโนมอย่างลึกซึ้งเนื่องจากข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA และการป้องกันส้อมการจำลองแบบ

4. ลายเซ็นกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2 คืออะไร?
ก) SBS3 และ SBS8
B) ไกลโคไลซิสและความเครียดออกซิเดชั่น
C) การกระตุ้นยีนต้านเนื้องอก
D) เมทิลเลชันของดีเอ็นเอ

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: ก) SBS3 และ SBS8

คำอธิบาย:
ลายเซ็นการทดแทนฐานเดียว SBS3 และ SBS8 เชื่อมโยงกับการขาด BRCA2 ซึ่งนำไปสู่รูปแบบการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน

02. บทบาทของ Methylglyoxal (MGO) ในการพัฒนามะเร็ง

ทำความเข้าใจกับเอ็มจีโอ

Methylglyoxal: สาร Glycolytic ที่ผลิตในระหว่างการเผาผลาญกลูโคส
Methylglyoxal (MGO) เป็นสารประกอบไดคาร์บอนิลที่มีปฏิกิริยาสูงซึ่งส่วนใหญ่เป็นผลพลอยได้จากไกลโคไลซิส มันถูกผลิตขึ้นในระหว่างการย่อยสลายแบบไม่มีเอนไซม์ของตัวกลางไกลโคไลติกสองตัว: glyceraldehyde-3-ฟอสเฟต (G3P) และไดไฮดรอกซีอะซิโตน-ฟอสเฟต (DHAP) การผลิต MGO เป็นผลที่หลีกเลี่ยงไม่ได้จากการเผาผลาญกลูโคส ซึ่งคิดเป็นมากกว่า 90% ของ MGO ในเซลล์ ( Phillips & Thornalley, 1993 )

วิถีทางของเอนไซม์และไม่ใช่เอนไซม์ที่นำไปสู่การสร้าง MGO
1. วิถีไกลโคไลติก:
- การย่อยสลายแบบไม่มีเอนไซม์ของ G3P และ DHAP เป็นแหล่งหลักของ MGO ภายใต้สภาวะปกติเอนไซม์ไกลโคไลติกเช่นไตรโอสฟอสเฟตไอโซเมอเรสจะควบคุมตัวกลางเหล่านี้ แต่ความไม่เสถียรของพวกมันสามารถนำไปสู่การย่อยสลายได้เอง ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. วิถีทางที่ไม่ใช่เอนไซม์:
- การเกิดออกซิเดชันของไขมัน: MGO ยังสามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างการออกซิเดชันของกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนผ่านการเกิดออกซิเดชันของไขมัน
- เมแทบอลิซึมของกรดอะมิโน: เมแทบอลิซึมของกรดอะมิโน เช่น ทรีโอนีนสามารถมีส่วนทำให้เกิดการผลิต MGO

บทบาทของ MGO ในการสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง (AGEs)
MGO เป็นสารไกลเคชั่นที่มีศักยภาพซึ่งจะทำปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วกับกลุ่มอะมิโนในโปรตีน นิวคลีโอไทด์ และฟอสโฟลิพิด เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่น (AGE) AGEs มีส่วนเกี่ยวข้องในสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ รวมถึงโรคเบาหวาน โรคหัวใจและหลอดเลือด และมะเร็ง ( Ramasamy et al., 2005 ) AGE ที่สำคัญบางประการ ได้แก่:

- MG-H1 (ไฮโดรอิมิดาโซโลน): AGE ที่มีอยู่มากที่สุดที่ได้มาจาก MGO ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากอาร์จินีนตกค้าง
- Nε-(Carboxyethyl)lysine (CEL): เกิดขึ้นจากสารตกค้างไลซีน
- อาร์จินีน-ไลซีน ไดเมอร์: เป็นผลมาจากการเชื่อมโยงข้ามของอาร์จินีนและไลซีนที่ตกค้าง

Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS ที่มีสารต้านอนุมูลอิสระ เช่น เควอซิทิน และเคอร์คิวมิน อาจช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ AGEs ช่วยสนับสนุนสุขภาพโดยรวมของเซลล์และอาจลดความเสี่ยงของมะเร็ง

ไกลโคไลซิสและการผลิต MGO

Warburg Effect และแอโรบิกไกลโคไลซิสในเซลล์มะเร็ง
เซลล์มะเร็งมีการปรับตัวทางเมตาบอลิซึมที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งเรียกว่าปรากฏการณ์วอร์เบิร์ก ซึ่งเซลล์เหล่านี้อาศัยไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกเพื่อผลิตพลังงาน แม้ว่าจะมีออกซิเจนเพียงพอก็ตาม สิ่งนี้นำไปสู่ระดับไกลโคไลติกตัวกลางที่เพิ่มขึ้นซึ่งเพิ่มการสร้าง MGO ( Hanahan & Weinberg, 2011 )

MGO ที่ได้มาจากไกลโคไลซิสและผลกระทบต่อการเผาผลาญของมะเร็ง
เนื่องจากฟลักซ์ไกลโคไลติกในเซลล์มะเร็งเพิ่มขึ้น การผลิต MGO จึงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ส่งผลให้:

- ความเครียดไกลเคชันที่เพิ่มขึ้น: การสร้าง AGE ที่เพิ่มขึ้นสามารถรบกวนการทำงานของโปรตีนและมีส่วนทำให้เกิดเนื้องอก ( Rabbani & Thornalley, 2015 )

- การกลายพันธุ์: MGO สามารถทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไทด์เพื่อสร้าง DNA adduct ซึ่งนำไปสู่การกลายพันธุ์และความไม่แน่นอนของจีโนม ( Kwong et al., 2023 )

เอนไซม์ไกลโคไลติกมีอิทธิพลต่อระดับ MGO อย่างไร
1. ระบบไกลออกซาเลส:
ระบบ glyoxalase ซึ่งประกอบด้วย glyoxalase 1 (GLO1) และ glyoxalase 2 (GLO2) จะล้างพิษ MGO โดยการแปลงเป็น D-lactate ความผิดปกติของระบบนี้อาจนำไปสู่การสะสม MGO ( Thornalley, 1990 )

2. ไตรโอสฟอสเฟตไอโซเมอเรส:
การกลายพันธุ์หรือกิจกรรมที่ลดลงในไตรโอสฟอสเฟตไอโซเมอเรสสามารถเพิ่มระดับ MGO ได้โดยส่งเสริมการสะสมของ G3P และ DHAP

3. Aldolase และ Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase:
การแสดงออกหรือหน้าที่ที่เปลี่ยนแปลงไปของเอนไซม์เหล่านี้อาจส่งผลต่อการสร้าง MGO ได้เช่นกัน

โปรตีโอไลซิสที่เกิดจาก MGO ของ BRCA2

กลไกการสลายโปรตีนและการพร่อง BRCA2
MGO กระตุ้นให้เกิดโปรตีโอไลซิสของ BRCA2 ผ่านทางวิถีที่ขึ้นกับโปรตีโอโซมที่ไม่ขึ้นกับยูบิควิติน ส่งผลให้โปรตีน BRCA2 ลดลงชั่วคราว การย่อยสลายนี้นำไปสู่การสูญเสียฟังก์ชันปราบปรามเนื้องอกของ BRCA2 ชั่วคราวในการซ่อมแซม DNA และการป้องกันส้อมการจำลองแบบ ( Tan et al., 2017 )

หลักฐานการทดลองเชื่อมโยง MGO กับ BRCA2 Proteolysis
- การศึกษาในหลอดทดลอง: เส้นเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิกแสดงให้เห็นการสูญเสียโปรตีน BRCA2 อย่างมีนัยสำคัญหลังจากได้รับ MGO พร้อมด้วยหลักฐานของความไม่เสถียรของการจำลองแบบ fork ( Kwong et al., 2023 )

- โมเดลเมาส์: มะเร็งท่อนำไข่ในตับอ่อนในหนูที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบโมโนอัลลิลิกและ KRAS ที่ก่อให้เกิดมะเร็งแสดงลักษณะการกลายพันธุ์ที่สอดคล้องกับการขาด BRCA2 หลังจากการสัมผัสกับ MGO

ผลกระทบของ MGO ต่อการซ่อมแซม DNA และลายเซ็นกลายพันธุ์
1. การขาดการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน:
การสูญเสีย BRCA2 ที่เกิดจาก MGO นำไปสู่ข้อบกพร่องในการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน ทำให้เกิดการสะสมของการแบ่งตัวของ DNA แบบ double-strand

2. ลายเซ็นร่วม:
ลายเซ็นการกลายพันธุ์ SBS3 และ SBS8 ซึ่งเป็นลักษณะของการขาด BRCA2 ได้รับการระบุในจีโนมมะเร็งที่มีระดับ MGO สูง

3. ความไม่แน่นอนของจีโนม:
การพร่อง BRCA2 ชั่วคราวโดย MGO จะเพิ่มความไม่แน่นอนของจีโนม และส่งเสริมวิวัฒนาการจีโนมของมะเร็ง

แบบทดสอบ: บทบาทของ Methylglyoxal (MGO) ในการพัฒนามะเร็ง

1. แหล่งที่มาหลักของ MGO ในร่างกายคืออะไร?
A) ฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชั่น
B) กระบวนการซ่อมแซม DNA
C) ไกลโคไลซิส
D) ออกซิเดชันของกรดไขมัน

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) ไกลโคไลซิส

คำอธิบาย:
MGO ในเซลล์มากกว่า 90% ถูกสร้างขึ้นผ่านไกลโคไลซิสจากการย่อยสลายของกลีเซอราลดีไฮด์-3-ฟอสเฟตและไดไฮดรอกซีอะซิโตน-ฟอสเฟต

2. MGO ปิดการใช้งานฟังก์ชั่น BRCA2 ชั่วคราวอย่างไร?
ก) โดยการยับยั้งไกลโคไลซิส
B) โดยการกระตุ้นการย่อยโปรตีนของ BRCA2
C) โดยการกระตุ้นยีนต้านเนื้องอก
D) โดยการส่งเสริมการแบ่งเซลล์

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) โดยการกระตุ้นการย่อยโปรตีนของ BRCA2

คำอธิบาย:
MGO ชักนำให้เกิดการย่อยโปรตีนของ BRCA2 ผ่านกลไกที่เป็นอิสระจาก ubiquitin และขึ้นอยู่กับ proteasome ซึ่งนำไปสู่การพร่อง BRCA2 ชั่วคราว

3. ข้อใดต่อไปนี้ไม่ใช่ลักษณะการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2 ที่เกิดจาก MGO
ก) เอสบีเอส3
ข) เอสบีเอส8
ค) ID6
D) การกระตุ้นยีนต้านเนื้องอก

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: D) การกระตุ้นยีนต้านเนื้องอก

คำอธิบาย:
ลายเซ็นการกลายพันธุ์ SBS3, SBS8 และ ID6 เชื่อมโยงกับการขาด BRCA2 ในขณะที่การกระตุ้นยีนต้านเนื้องอกไม่ใช่ลายเซ็น

3. ระดับ MGO ที่เพิ่มขึ้นส่งผลต่อเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิกอย่างไร
ก) การเพิ่มจำนวนเซลล์เพิ่มขึ้น
B) ความไวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมากขึ้น
C) เร่งการพร่อง BRCA2 และการเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์
D) ปรับปรุงกลไกการซ่อมแซม DNA

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) เร่งการพร่อง BRCA2 และการเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์

คำอธิบาย:
เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิกจะไวต่อการสูญเสีย BRCA2 ที่เกิดจาก MGO มากกว่า ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์ที่เพิ่มขึ้น

03. การก้าวข้ามกระบวนทัศน์ "Two-Hit" ของ Knudson

กลไกของการบายพาสกระบวนทัศน์ของคนุดสัน

MGO ปิดการใช้งาน BRCA2 ชั่วคราวโดยไม่มี LOH ได้อย่างไร
สมมติฐาน "การโจมตีสองครั้ง" ของ Alfred Knudson ระบุว่ายีนต้านเนื้องอกทั้งสองชุดจะต้องถูกปิดใช้งานเพื่อกระตุ้นการก่อตัวของมะเร็ง อย่างไรก็ตาม การวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้ระบุว่า glycolytic metabolite methylglyoxal (MGO) สามารถยับยั้งโปรตีน BRCA2 ที่ยับยั้งเนื้องอกได้ชั่วคราว โดยไม่จำเป็นต้อง "ตี" ครั้งที่สองหรือสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี (LOH) การบายพาสนี้เกิดขึ้นผ่านการสลายโปรตีน (การสลาย) ของโปรตีน BRCA2 ผ่านทางวิถีที่เป็นอิสระจากยูบิควิตินและขึ้นอยู่กับโปรตีเอโซม ( Kwong et al., 2023 )

Haploinsufficiency เชิงหน้าที่และผลที่ตามมาของการกลายพันธุ์
ในบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิก (หนึ่งสำเนาได้รับผลกระทบ) การได้รับ MGO ทำให้เกิดความบกพร่องทางการทำงานโดยทำให้ระดับ BRCA2 ต่ำกว่าเกณฑ์ที่จำเป็นสำหรับการซ่อมแซม DNA ที่มีประสิทธิภาพ นี่นำไปสู่:

- ความไม่เสถียรของจีโนม: ระดับ BRCA2 ที่ลดลงทำให้การรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกันลดลง นำไปสู่ความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้นและความไม่แน่นอนของจีโนม ( Moynahan & Jasin, 2010 )
- ความไม่เสถียรของ Replication Fork: การสูญเสีย BRCA2 ยังส่งผลให้ส้อมการจำลองแบบเสื่อมลง และทำให้ความไม่เสถียรของจีโนมรุนแรงขึ้นอีก ( Schlacher et al., 2011 )
- ภาระในการกลายพันธุ์ที่เพิ่มขึ้น: ความเพียงพอของการทำงานที่ไม่เพียงพอส่งเสริมการสะสมของการกลายพันธุ์ของการทดแทนฐานเดียว (SBS) และการแทรก/การลบ (อินเดล) ลักษณะเฉพาะของการขาด BRCA2 ( Alexandrov et al., 2020 )

ลายเซ็นการทดแทนเบสเดี่ยวและวิวัฒนาการจีโนมมะเร็ง
การพร่อง BRCA2 ชั่วคราวเนื่องจาก MGO ส่งผลให้เกิดลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน:

- SBS3 และ SBS8: ระดับ BRCA2 ที่ลดลงบั่นทอนการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกัน นำไปสู่ความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้นและความไม่แน่นอนของจีโนม ( Nik-Zainal et al., 2011 )
- ID6 และ ID8: การสูญเสีย BRCA2 ยังส่งผลให้ส้อมการจำลองข้อมูลเสื่อมลง ส่งผลให้ความไม่แน่นอนของจีโนมรุนแรงขึ้นอีก ( Alexandrov et al., 2020 )

ลายเซ็นการกลายพันธุ์เหล่านี้มีส่วนช่วยในการวิวัฒนาการจีโนมของมะเร็ง โดยให้การเชื่อมโยงเชิงกลไกระหว่างไกลโคไลซิส การพร่องของ BRCA2 และการเกิดเนื้องอก

เพื่อสนับสนุนการป้องกันเซลล์ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เกิดจาก MGO การบูรณาการผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร เช่น Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA จะเป็นประโยชน์ อาหารเสริมตัวนี้ประกอบด้วย NADH, NAD+ และ Coenzyme Q10 ซึ่งมีความสำคัญต่อการเผาผลาญพลังงาน และสามารถช่วยบรรเทาผลกระทบของกิจกรรมไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นได้

แบบจำลองมะเร็งและการสัมผัส MGO

แบบจำลองเมาส์ของมะเร็งตับอ่อนและสารออร์การอยด์มะเร็งเต้านมของมนุษย์
นักวิจัยได้ใช้แบบจำลองเมาส์ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมและออร์การอยด์มะเร็งเต้านมของมนุษย์เพื่อศึกษาผลกระทบของ MGO ต่อการพัฒนาของมะเร็ง:

- แบบจำลองเมาส์มะเร็งตับอ่อน: ในแบบจำลองมะเร็งตับอ่อนที่ขับเคลื่อนด้วย KRAS ที่มีการกลายพันธุ์แบบ monoallelic BRCA2 (KPCBhet) การได้รับ MGO ส่งผลให้เกิดการสร้างเนื้องอกแบบเร่งโดยไม่มี LOH ( Skoulidis al., 2010 )

- Organoids มะเร็งเต้านมของมนุษย์: Organoids ที่ได้มาจากผู้ป่วยซึ่งมีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบ monoallelic แสดงลักษณะการกลายพันธุ์ที่สอดคล้องกับการขาด BRCA2 หลังการสัมผัส MGO ( Kwong et al., 2023 )

ผลกระทบของการกลายพันธุ์ของ Kras และการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิใหม่
การกลายพันธุ์ของ Oncogenic KRAS ซึ่งพบได้บ่อยในมะเร็งตับอ่อน ส่งเสริมไกลโคไลซิสและการเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมตาบอลิซึม ซึ่งนำไปสู่การผลิต MGO เพิ่มขึ้น ( Ying et al., 2012 ) การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมนี้จะช่วยเร่งการเกิดเนื้องอกโดย:

- การยกระดับ MGO: ฟลักซ์ไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นจะทำให้ระดับ MGO สูงขึ้น ทำลาย BRCA2 และส่งเสริมการกลายพันธุ์

- เพิ่มประสิทธิภาพการพึ่งพาไกลโคไลติก: เซลล์มะเร็งต้องอาศัยไกลโคไลซิสมากขึ้น และทำให้การสะสม MGO รุนแรงขึ้นอีก

การเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์แบบเป็นตอนด้วยการเปิดรับ MGO เป็นระยะ
การสัมผัสกับ MGO เป็นระยะๆ จะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์แบบเป็นขั้นตอน โดยมีช่วงเวลาของการพร่อง BRCA2 ชั่วคราวตามด้วยการฟื้นตัว การกลายพันธุ์แบบวงจรนี้ทำให้เซลล์สะสมการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเมื่อเวลาผ่านไป ทำให้เกิดวิวัฒนาการของจีโนมของมะเร็ง ( Kwong et al., 2023 )

อิทธิพลของสิ่งแวดล้อมและอาหาร

อิทธิพลของความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมเช่นโรคเบาหวานต่อระดับ MGO
ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม เช่น เบาหวาน และกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม มีลักษณะเฉพาะคือระดับน้ำตาลในเลือดสูง เพิ่มการผลิต MGO ผ่านไกลโคไลซิส ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 )

- HbA1C เป็นเครื่องหมาย: ระดับ HbA1C ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการควบคุมกลูโคสในระยะยาว มีความสัมพันธ์กับระดับ MGO ที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยเบาหวาน ( Beisswenger et al., 1999 ) 

ผลของการรับประทานอาหารที่มีกลูโคสสูงต่อความเสี่ยงมะเร็ง
อาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตขัดสีและน้ำตาลสูงอาจทำให้การเผาผลาญกลูโคสและการสร้าง MGO รุนแรงขึ้น การรับประทานอาหารดังกล่าวมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงมะเร็งที่เพิ่มขึ้นเนื่องจาก:

- ไกลโคไลซิสที่ได้รับการปรับปรุง: ระดับกลูโคสที่สูงขึ้นจะส่งเสริมการผลิตไกลโคไลซิสและ MGO

- การก่อตัวของ AGE ที่เพิ่มขึ้น: MGO ทำปฏิกิริยากับโปรตีนเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่น (AGEs) ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการเกิดเนื้องอก ( Rabbani & Thornalley, 2015 )

สารพิษต่อสิ่งแวดล้อมที่ส่งผลต่อการทำงานของ BRCA2
สารพิษต่อสิ่งแวดล้อมที่ส่งผลต่อการทำงานของ BRCA2:

- ฟอร์มาลดีไฮด์และอะซีตัลดีไฮด์: สารประกอบทั้งสองคัดเลือกทำให้เกิดโปรตีโอไลซิสของ BRCA2 กระตุ้นให้เกิด haploinsufficiency ในเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบโมโนอัลลีลิก ( Tan et al., 2017 ).

- โพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน (PAHs): พบในควันบุหรี่และเนื้อย่าง PAH สามารถทำลาย DNA และเพิ่มการกลายพันธุ์ ( Kucab et al., 2019 ) 

ผลกระทบต่อการป้องกันโรคมะเร็ง

การติดตามระดับ MGO เพื่อตรวจหาความเสี่ยงมะเร็งตั้งแต่เนิ่นๆ
การตรวจพบระดับ MGO ที่เพิ่มขึ้นสามารถเป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงมะเร็งได้ตั้งแต่เนิ่นๆ:

- การทดสอบเลือด HbA1C: ระดับ MGO สามารถวัดทางอ้อมได้โดยใช้การตรวจเลือด HbA1C ซึ่งสะท้อนถึงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในระยะยาว ( Beisswenger et al., 1999 ) 

กลยุทธ์ในการลดการสัมผัส MGO ผ่านการรับประทานอาหารและยา

1. การแทรกแซงการบริโภคอาหาร:
- ลดน้ำตาลทรายขาวบริสุทธิ์และคาร์โบไฮเดรต: การจำกัดอาหารที่มีน้ำตาลในเลือดสูงสามารถลดการผลิต MGO ได้
- เพิ่มปริมาณสารต้านอนุมูลอิสระ: อาหารที่อุดมด้วยสารต้านอนุมูลอิสระสามารถช่วยต่อต้านผลกระทบที่สร้างความเสียหายของ MGO ได้

2. แนวทางทางเภสัชวิทยา:
- เมตฟอร์มิน: เมตฟอร์มินที่ใช้กันทั่วไปในการจัดการโรคเบาหวานสามารถลดระดับ MGO ในร่างกายได้ ( Beisswenger et al., 1999 )

การแทรกแซงการรักษาที่เป็นไปได้โดยมุ่งเป้าไปที่ไกลโคไลซิสและ MGO
การกำหนดเป้าหมายไกลโคไลซิสและการผลิต MGO นำเสนอกลยุทธ์ที่มีศักยภาพในการป้องกันและรักษาโรคมะเร็ง:

1. การปรับระบบไกลออกซาเลส:
- การเปิดใช้งาน GLO1: การเพิ่มประสิทธิภาพกิจกรรม glyoxalase 1 สามารถลดระดับ MGO และเพิ่มความเครียดของไกลเคชัน ( Rabbani & Thornalley, 2015 )

2. สารยับยั้งไกลโคไลติก:
- 3-โบรโมไพรูเวต: 3-โบรโมไพรูเวต ( Zhang et al., 2019 ).

แบบทดสอบ: การข้ามกระบวนทัศน์ "Two-Hit" ของ Knudson

1. MGO จะข้ามกระบวนทัศน์ "ตีสองครั้ง" ของ Knudson ได้อย่างไร
A) โดยการปิดการใช้งานอัลลีล BRCA2 ทั้งสองอย่างถาวร
B) โดยการกระตุ้นให้เกิดการกลายพันธุ์ของ SBS ทั่วทั้งจีโนม
C) โดยการยับยั้งโปรตีน BRCA2 ชั่วคราวผ่านการสลายโปรตีน
D) โดยการเพิ่มการเผาผลาญกลูโคสในเซลล์เนื้องอก

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) โดยการปิดใช้งานโปรตีน BRCA2 ชั่วคราวผ่านการสลายโปรตีน

คำอธิบาย:
MGO ปิดการใช้งานฟังก์ชันระงับเนื้องอกของ BRCA2 ชั่วคราวผ่านการสลายโปรตีน นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการกลายพันธุ์โดยไม่มี LOH

2. อะไรคือลักษณะเฉพาะของลายเซ็นกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับการปิดใช้งาน BRCA2 โดย MGO?
ก) ID6 และ SBS5
ข) ID8 และ SBS3
C) SBS8 และออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น
D) DNA methylation และผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของ glycation

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) ID8 และ SBS3

คำอธิบาย:
ลายเซ็นการกลายพันธุ์ SBS3 และ ID8 เกี่ยวข้องกับการขาด BRCA2 ที่เกิดจาก MGO ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจีโนมของมะเร็งโดยเฉพาะ

3. สารพิษจากสิ่งแวดล้อมใดบ้างที่แสดงให้เห็นว่าทำให้ระดับโปรตีน BRCA2 หมดสิ้น?
ก) ฟอร์มาลดีไฮด์และอะซีตัลดีไฮด์
B) สารกำจัดศัตรูพืชและสารกำจัดวัชพืช
C) ตะกั่วและปรอท
D) ยาปฏิชีวนะและยาต้านไวรัส

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: ก) ฟอร์มาลดีไฮด์และอะซีตัลดีไฮด์

คำอธิบาย:
ฟอร์มาลดีไฮด์และอะซีตัลดีไฮด์คัดเลือกทำให้เกิดโปรตีโอไลซิสของ BRCA2 กระตุ้นให้เกิด haploinsufficiency ในเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA2 แบบโมโนอัลเลลิก

4. กลยุทธ์ที่เป็นไปได้ใดบ้างที่สามารถใช้เพื่อติดตามความเสี่ยงมะเร็งที่เชื่อมโยงกับ MGO
A) การตรวจเลือดหาระดับ HbA1C
B) การทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับ LOH
C) การวัดระดับ NAD+
D) การสแกน PET ของเนื้องอก

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: A) การตรวจเลือดสำหรับระดับ HbA1C

คำอธิบาย:
Methylglyoxal สามารถตรวจพบได้โดยการตรวจเลือด HbA1C ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ที่มีศักยภาพในการติดตามความเสี่ยงของโรคมะเร็ง

04. การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่และความเสี่ยงมะเร็ง

การเปิดใช้งาน Oncogenes และ Glycolysis

ผล Warburg และความต้องการทางเมตาบอลิซึมของเซลล์เนื้องอก
เอฟเฟกต์ Warburg ซึ่งเป็นจุดเด่นของการเผาผลาญของมะเร็ง อธิบายว่าเซลล์เนื้องอกอาศัยไกลโคไลซิสอย่างมากในการผลิตพลังงานได้อย่างไร แม้ว่าจะมีออกซิเจนเพียงพอ (ไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน) การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมนี้ตอบสนองความต้องการที่เพิ่มขึ้นของเซลล์เนื้องอกสำหรับสารตั้งต้นของพลังงานและการสังเคราะห์ทางชีวภาพ ซึ่งส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างรวดเร็ว ( Hanahan & Weinberg, 2011 ) ลักษณะสำคัญ ได้แก่ :

- การดูดซึมกลูโคสที่เพิ่มขึ้น: เซลล์มะเร็งมีการดูดซึมกลูโคสสูง ซึ่งมักตรวจพบได้โดยการสแกนเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET)
- การผลิตแลคเตต: ไพรูเวตจะถูกแปลงเป็นแลคเตตแทนที่จะเข้าสู่วงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA)
- ลดการเกิดออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน: การหายใจแบบไมโตคอนเดรียลดลงอย่างสัมพันธ์กัน

การกลายพันธุ์ของ KRAS แบบ Oncogenic และผลกระทบต่อไกลโคไลซิส
การกลายพันธุ์ของมะเร็งในยีน KRAS พบได้บ่อยในมะเร็ง เช่น มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ และมะเร็งปอด การกลายพันธุ์เหล่านี้นำไปสู่การกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณขั้นปลายซึ่งสร้างโปรแกรมการเผาผลาญของเซลล์ใหม่และเพิ่มไกลโคไลซิส ( Ying et al., 2012 )

- การเผาผลาญกลูโคสที่เพิ่มขึ้น: การกลายพันธุ์ของ KRAS จะควบคุมการแสดงออกของตัวขนส่งกลูโคสและกิจกรรมของเอนไซม์ไกลโคไลติก
- การผลิต MGO ที่เพิ่มขึ้น: ไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้นนำไปสู่การผลิตเมทิลไกลออกซาล (MGO) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากไกลโคไลซิส

บทบาทของ von Hippel-Lindau Pathway ในการเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมตาบอลิซึม
วิถี von Hippel-Lindau (VHL) มีบทบาทสำคัญในการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ผ่านการควบคุมปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1-อัลฟา (HIF-1α) ภายใต้สภาวะปกติ VHL กำหนดเป้าหมาย HIF-1α สำหรับการย่อยสลาย อย่างไรก็ตาม ในสภาวะขาดออกซิเจนหรือเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ VHL:

- ความเสถียรของ HIF-1α: HIF-1αสะสม, กระตุ้นการทำงานของยีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสและการสร้างเส้นเลือดใหม่ ( Semenza, 2010 )
- การเปลี่ยนแปลงไกลโคไลติก: HIF-1α ควบคุมเอนไซม์ไกลโคไลติก เสริมไกลโคไลซิส และส่งเสริมเอฟเฟกต์ Warburg

ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมและความไวต่อมะเร็ง

โรคเบาหวานและระดับน้ำตาลในเลือดสูง
โรคเบาหวาน โดยเฉพาะโรคเบาหวานประเภท 2 มีลักษณะเป็นภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเรื้อรัง (ระดับน้ำตาลในเลือดสูง) ภาวะนี้เพิ่มความเสี่ยงมะเร็งอย่างมากเนื่องจาก:

- ไกลโคไลซิสที่ปรับปรุงแล้ว: ไกลโคไลซิสของเชื้อเพลิงระดับกลูโคสสูง, เพิ่มการผลิต MGO ( Rabbani & Thornalley, 2015 )

- ความเครียดไกลเคชั่น: ระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงขึ้นส่งเสริมไกลเคชั่น ซึ่งนำไปสู่ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่น (AGE) ที่ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบ

การสะสมของ Methylglyoxal ในโรคอ้วนและกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม
โรคอ้วนและกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมเชื่อมโยงกับระดับ MGO ที่เพิ่มขึ้นเนื่องจาก:

- ความต้านทานต่ออินซูลิน: การดื้อต่ออินซูลินในโรคอ้วนทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดสูง เพิ่มการผลิต MGO ผ่านไกลโคไลซิส ( Uribarri et al., 2015 )

- การอักเสบของเนื้อเยื่อไขมัน: การอักเสบเรื้อรังในคนอ้วนจะทำให้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นรุนแรงขึ้น และส่งเสริมความเครียดของไกลเคชั่น

ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง (AGEs) และความเสี่ยงมะเร็ง
ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง (AGEs) เป็นสารประกอบที่เป็นอันตรายที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาของ MGO กับโปรตีนและไขมัน AGEs มีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งโดย:

- การกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน: AGE สามารถกระตุ้นการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ( Ramasamy et al., 2005 )

- การกระตุ้นการอักเสบ: AGEs กระตุ้นตัวรับสำหรับผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง (RAGE) ซึ่งส่งเสริมการส่งสัญญาณที่ส่งเสริมการอักเสบ

Nutriop Longevity® เบอร์เบอรีน HCL ที่ปรับปรุงทางชีวภาพ
การรวม Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL เข้ากับระบบการปกครองของคุณอาจเป็นประโยชน์เช่นกัน Berberine เป็นที่รู้จักจากผลกระทบในการปรับการเผาผลาญที่มีศักยภาพ ซึ่งรวมถึงการเพิ่มความไวของอินซูลิน ลดระดับน้ำตาลในเลือด และการจัดการโปรไฟล์ไขมัน ซึ่งล้วนเป็นปัจจัยสำคัญต่อสุขภาพการเผาผลาญและการป้องกันมะเร็ง เบอร์เบอรีนเป็นแนวทางเสริมในการจัดการเมแทบอลิซึมในการลดความเสี่ยงของมะเร็งด้วยการลดการอักเสบทั่วร่างกายและบรรเทาผลกระทบจากไกลเคชั่น

แนวทางการรักษาที่กำหนดเป้าหมายไกลโคไลซิส

สารยับยั้งไกลโคไลติกและผลต่อการเผาผลาญมะเร็ง
สารยับยั้งไกลโคไลติกเป็นสารประกอบที่มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์หลักในวิถีไกลโคไลติก ซึ่งช่วยลดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง สารยับยั้งที่โดดเด่นบางตัว ได้แก่ :

- 3-Bromopyruvate (3-BP): ยับยั้ง hexokinase ลดไกลโคไลซิสและการผลิต MGO ( Zhang et al., 2019 )

- 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): กลูโคสอะนาล็อกที่ยับยั้งการดูดซึมกลูโคสและไกลโคไลซิสอย่างแข่งขันได้ ( Dwarakanath et al., 2009 ) 

เมตฟอร์มินและยาอื่น ๆ ที่ช่วยลดระดับ MGO
เมตฟอร์มินซึ่งใช้กันทั่วไปในการจัดการโรคเบาหวาน แสดงให้เห็นว่าสามารถลดระดับ MGO ในร่างกายได้โดยการปรับปรุงความไวของอินซูลินและลดระดับน้ำตาลในเลือด ( Beisswenger et al., 1999 ) ตัวแทนที่มีศักยภาพอื่น ๆ ได้แก่ :

- อะมิโนกัวนิดีน: ยับยั้งการสร้าง MGO โดยการปิดกั้นปฏิกิริยากับกลุ่มอะมิโน

- ตัวกระตุ้น Glyoxalase 1 (GLO1): ตัวกระตุ้น Glyoxalase 1 (GLO1) ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

กลยุทธ์การบริโภคอาหารเพื่อลดระดับน้ำตาลในเลือดและ MGO

2. อาหารที่มีน้ำตาลในเลือดต่ำ: การลดคาร์โบไฮเดรตและน้ำตาลทรายขาวบริสุทธิ์จะช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดและการผลิต MGO ได้
2. อาหารที่อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ: อาหารที่มีสารต้านอนุมูลอิสระสูง เช่น ผลเบอร์รี่และผักใบเขียว สามารถต่อต้านความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจาก MGO ได้
3. อาหารต้านการอักเสบ: การผสมผสานอาหารต้านการอักเสบ เช่น ปลาที่มีโอเมก้า 3 ขมิ้น และขิงสามารถลดการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของไกลเคชั่นได้

แบบทดสอบ: การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่และความเสี่ยงมะเร็ง

1. อะไรคือจุดเด่นของการเผาผลาญของมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้น?
A) ฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชั่น
B) เอฟเฟกต์ Warburg
C) โปรตีโอไลซิสที่เกิดจาก MGO
D) ออกซิเดชันของกรดไขมัน

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) เอฟเฟกต์ Warburg

คำอธิบาย:
เอฟเฟกต์ Warburg อธิบายถึงการพึ่งพาไกลโคไลซิสที่เพิ่มขึ้นสำหรับการผลิตพลังงานในเซลล์มะเร็ง แม้ในที่ที่มีออกซิเจน

2. ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมใดที่เกี่ยวข้องกับระดับ MGO ที่เพิ่มขึ้น
ก) โรคหลอดเลือดหัวใจ
ข) โรคโลหิตจาง
ค) โรคเบาหวาน
D) โรคข้ออักเสบ

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) โรคเบาหวาน

คำอธิบาย:
โรคเบาหวาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคเบาหวานประเภท 2 มีความเชื่อมโยงกับระดับน้ำตาลในเลือดสูง ซึ่งนำไปสู่การสร้าง MGO เพิ่มขึ้น

3. บทบาทหลักของการกลายพันธุ์ของ KRAS ที่ก่อให้เกิดมะเร็งในการเผาผลาญของมะเร็งคืออะไร?
A) เพิ่มการเผาผลาญกลูโคสและไกลโคไลซิส
B) เพิ่มการออกซิเดชันของกรดไขมัน
C) การเปิดใช้งานวิถี von Hippel-Lindau
D) การปราบปรามออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: A) เพิ่มการเผาผลาญกลูโคสและไกลโคไลซิส

คำอธิบาย:
การกลายพันธุ์ของ Oncogenic KRAS ส่งเสริมการเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิส เพิ่มการเผาผลาญกลูโคสในเซลล์เนื้องอก

4. วิธีการรักษาแบบใดที่มักใช้เพื่อลดระดับ MGO ในผู้ป่วยเบาหวาน?
ก) การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน
B) เมตฟอร์มิน
ค) เคมีบำบัด
ง) รังสีบำบัด

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) เมตฟอร์มิน

คำอธิบาย:
เป็นที่ทราบกันดีว่าเมตฟอร์มินช่วยลดระดับเมทิลไกลออกซาลในผู้ป่วยเบาหวาน ซึ่งอาจช่วยลดความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งได้

05. ทิศทางในอนาคตในการป้องกันและการวิจัยโรคมะเร็ง

การขยายการวิจัยเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของยีนและสิ่งแวดล้อม

การระบุปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่มีอิทธิพลต่อการทำงานของ BRCA2
ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมมีอิทธิพลอย่างมากต่อความเสี่ยงของโรคมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคลที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรม เช่น การกลายพันธุ์ของ BRCA2 การระบุและทำความเข้าใจปัจจัยเหล่านี้สามารถช่วยปรับมาตรการป้องกันได้ ประเด็นสำคัญที่ต้องมุ่งเน้น ได้แก่:  ลักษณะสำคัญ ได้แก่:

- ดัชนีอาหารและน้ำตาลในเลือด: อาหารที่มีน้ำตาลทรายขาวบริสุทธิ์สูงสามารถเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดและเมทิลไกลออกซาล (MGO) ส่งผลให้ BRCA2 ลดลง ( Beisswenger et al., 1999 )
- การสัมผัสสารเคมี: การสัมผัสกับฟอร์มาลดีไฮด์และอะซีตัลดีไฮด์ซึ่งพบได้ทั่วไปในโรงงานอุตสาหกรรมและควันบุหรี่ สามารถกระตุ้นให้เกิดการย่อยโปรตีนของ BRCA2 ได้ ( Tan et al., 2017 )

สำรวจความอ่อนไหวทางพันธุกรรมต่อความท้าทายทางเมตาบอลิซึม
ความแปรผันทางพันธุกรรมของยีนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมอาจส่งผลต่อการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อความท้าทายด้านอาหารและสิ่งแวดล้อม ขอบเขตการวิจัยได้แก่: 

- ระบบ Glyoxalase: ความแปรผันของ glyoxalase 1 (GLO1) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการล้างพิษของ MGO อาจส่งผลต่อความไวต่อการสูญเสีย BRCA2 ที่เกิดจาก MGO ( Rabbani & Thornalley, 2015 )
- ตัวขนส่งกลูโคส: ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อการแสดงออกของตัวขนส่งกลูโคสสามารถส่งผลต่อระดับน้ำตาลในเลือดและการผลิต MGO ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 )

การบูรณาการจีโนมิกส์และวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อมเพื่อป้องกันโรคมะเร็ง
การรวมข้อมูลจีโนมเข้ากับข้อมูลการสัมผัสสิ่งแวดล้อมสามารถช่วยเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการโต้ตอบของยีนและสิ่งแวดล้อม กลยุทธ์ประกอบด้วย:

- การศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนม-ไวด์ (GWAS): การระบุตำแหน่งทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการเผาผลาญและความเสี่ยงของโรคมะเร็ง ( Nik-Zainal et al., 2011 )
- การวิจัยที่เปิดเผย: การวัดความเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมทั้งหมดเพื่อระบุปัจจัยเสี่ยงที่ปรับเปลี่ยนได้ ( Wild, 2012 )

ตัวชี้วัดทางชีวภาพในเลือดและการตรวจหาตั้งแต่เนิ่นๆ

การพัฒนาการตรวจเลือดสำหรับระดับ MGO และ HbA1C
การพัฒนาการตรวจเลือดสำหรับ MGO และ HbA1C ถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการตรวจหาความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในระยะเริ่มแรก ตัวชี้วัดทางชีวภาพเหล่านี้สะท้อนถึงสถานะการเผาผลาญที่อาจได้รับอิทธิพลจากการควบคุมอาหารและอาหารเสริม เช่น Nutriop Longevity® PURE-NMN ซึ่งอาจช่วยจัดการไกลโคไลซิสและลดระดับ MGO เครื่องหมายที่น่าหวัง ได้แก่ :

- Methylglyoxal (MGO): ระดับ MGO ที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมและโรคเบาหวาน ( Uribarri et al., 2015 )

- HbA1C (Glycated Hemoglobin): HbA1C สะท้อนถึงระดับน้ำตาลในเลือดในระยะยาวและมีความสัมพันธ์กับความเข้มข้นของ MGO

ผสมผสานการทดสอบทางพันธุกรรมเข้ากับเครื่องหมายเมตาบอลิซึม
การรวมการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับการกลายพันธุ์ของ BRCA2 เข้ากับเครื่องหมายเมตาบอลิซึมสามารถเพิ่มประสิทธิภาพการทำนายความเสี่ยง กลยุทธ์ประกอบด้วย:

- คะแนนความเสี่ยงต่อพันธุกรรม (PRS): การรวมตัวแปรทางพันธุกรรมหลายตัวเข้าด้วยกันเพื่อระบุปริมาณความเสี่ยงของโรคมะเร็ง ( Mavaddat et al., 2019 )

- การทำโปรไฟล์เมตาโบโลมิกส์: การวิเคราะห์สารเมตาบอไลท์อย่างครอบคลุมเพื่อระบุการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงมะเร็ง ( Gonzalez-Freire et al., 2020 )

กลยุทธ์การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยงส่วนบุคคล
การระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงช่วยให้สามารถเข้าแทรกแซงได้ตั้งแต่เนิ่นๆ ได้แก่:

- การปรับเปลี่ยนไลฟ์สไตล์: การเปลี่ยนแปลงอาหาร การออกกำลังกาย และการเลิกบุหรี่ เพื่อลดปัจจัยเสี่ยงในการเผาผลาญ

- การแทรกแซงทางเภสัชวิทยา: ยาเช่นเมตฟอร์มินและสารยับยั้งไกลโคไลติกเพื่อควบคุมระดับ MGO ( Beisswenger et al., 1999 )

การแพทย์เฉพาะบุคคลและการรักษาโรคมะเร็ง

การปรับกลยุทธ์การป้องกันมะเร็งให้เหมาะกับโปรไฟล์ความเสี่ยงทางพันธุกรรม
การปรับกลยุทธ์การป้องกันมะเร็งให้เหมาะกับโปรไฟล์ทางพันธุกรรมและเมตาบอลิซึมของแต่ละบุคคลสามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้อย่างมาก ผลิตภัณฑ์เช่น Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA มีส่วนผสมของ NADH, NAD+ และสารต้านอนุมูลอิสระซึ่งมีความสำคัญต่อการสนับสนุนการทำงานของเซลล์ภายใต้ความเครียดจากสภาวะที่เป็นมะเร็ง องค์ประกอบสำคัญ ได้แก่ :

- การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม: สำหรับบุคคลที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งหรือทราบว่ามีการกลายพันธุ์ของ BRCA2

- การคัดกรองปกติ: การเฝ้าระวังที่ได้รับการปรับปรุงเพื่อการตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ เช่น MRI เต้านมสำหรับพาหะการกลายพันธุ์ BRCA2

การบูรณาการการจัดการด้านเมตาบอลิซึมเข้ากับแผนการรักษาโรคมะเร็ง
การผสมผสานการจัดการด้านเมตาบอลิซึมเข้ากับการรักษามะเร็งแบบดั้งเดิมสามารถปรับปรุงผลลัพธ์ได้ แนวทางที่เป็นไปได้ ได้แก่ :

- การบำบัดด้วยเมตฟอร์มิน: ลดระดับน้ำตาลในเลือดและระดับ MGO พร้อมเพิ่มประสิทธิภาพการรักษามะเร็ง ( Pollak, 2012 ) 

- การสนับสนุนด้านโภชนาการ: อาหารที่มีระดับน้ำตาลในเลือดต่ำและอาหารที่มีสารต้านอนุมูลอิสระสูงเพื่อสนับสนุนสุขภาพการเผาผลาญ

การบำบัดแบบใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่กลไกการยับยั้ง BRCA2
การพัฒนาวิธีการบำบัดที่กำหนดเป้าหมายเส้นทางการยับยั้ง BRCA2 สามารถเสนอทางเลือกการรักษาใหม่ๆ:

- สารยับยั้ง PARP: ใช้ประโยชน์จากการขาด BRCA2 สำหรับการเสียชีวิตจากการสังเคราะห์ ( Lord & Ashworth, 2017 ) 
- สารยับยั้งไกลโคไลติก: ลดการผลิต MGO โดยการยับยั้งไกลโคไลซิส ( Zhang et al., 2019 )

แบบทดสอบ: ทิศทางในอนาคตในการป้องกันและการวิจัยโรคมะเร็ง

1. ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมใดที่ควรพิจารณาในกลยุทธ์การป้องกันมะเร็งที่กำหนดเป้าหมายการทำงานของ BRCA2
ก) รังสีอัลตราไวโอเลต
B) ระดับเมทิลไกลออกซาล
C) การสัมผัสสารกำจัดศัตรูพืช
D) การปนเปื้อนของโลหะหนัก

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) ระดับเมทิลไกลออกซาล

คำอธิบาย:
ระดับเมทิลไกลออกซาลได้รับอิทธิพลจากสภาวะอาหารและการเผาผลาญ ซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของ BRCA2 และความเสี่ยงต่อมะเร็ง

2. ข้อใดเป็นเครื่องหมายบ่งชี้การตรวจพบความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมตั้งแต่เนิ่นๆ ที่เชื่อมโยงกับมะเร็ง
ก) การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม
B) ระดับฮีโมโกลบิน
ค) HbA1C
D) ไซโตไคน์ที่อักเสบ

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: C) HbA1C

คำอธิบาย:
ระดับ HbA1C สามารถบ่งบอกถึงระดับน้ำตาลในเลือดและเมทิลไกลออกซาลที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ถึงความเสี่ยงของโรคมะเร็งเนื่องจากความผิดปกติของระบบเผาผลาญ

3. การแพทย์เฉพาะบุคคลสามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการป้องกันและรักษาโรคมะเร็งได้อย่างไร?
ก) โดยจัดให้มีการตรวจคัดกรองมะเร็งแบบทั่วไป
B) โดยการบูรณาการโปรไฟล์ความเสี่ยงทางพันธุกรรมเข้ากับเครื่องหมายเมตาบอลิซึม
ค) โดยกำหนดแผนการรักษาให้เป็นมาตรฐานสำหรับผู้ป่วยทุกราย
D) โดยการพัฒนาวัคซีนป้องกันมะเร็งสากล

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: B) โดยการบูรณาการโปรไฟล์ความเสี่ยงทางพันธุกรรมเข้ากับเครื่องหมายเมตาบอลิซึม

คำอธิบาย:
การแพทย์เฉพาะบุคคลใช้โปรไฟล์ความเสี่ยงทางพันธุกรรมและเครื่องหมายเมตาบอลิซึมเพื่อปรับแต่งกลยุทธ์การป้องกันและการรักษามะเร็งให้ตรงกับความต้องการของแต่ละบุคคล

4. วิธีการรักษาแบบใดที่สามารถสำรวจได้เพื่อป้องกันการยับยั้ง BRCA2 โดย MGO
ก) สารยับยั้งไกลโคไลติก
B) ตัวแทน DNA methylation
C) ยากดภูมิคุ้มกัน
ง) รังสีบำบัด

คลิกที่นี่เพื่อเปิดเผยคำตอบ

คำตอบที่ถูกต้อง: A) สารยับยั้งไกลโคไลติก

คำอธิบาย:
สารยับยั้งไกลโคไลติกสามารถลดการผลิต MGO ได้โดยการจำกัดไกลโคไลซิส ดังนั้นจึงป้องกันการเกิดโปรตีโอไลซิสและการหยุดการทำงานของ BRCA2