01. Paradigma suprimarii tumorilor

Paradigma „Two-Hit” a lui Knudson explicată

Înțelegerea ipotezei originale „Două lovituri”.
În 1971, Alfred Knudson a propus ipoteza revoluționară a „două lovituri” pentru a explica dezvoltarea retinoblastomului ereditar, o formă rară de cancer ocular la copil. Conform acestei ipoteze, două „lovituri” sau mutații genetice succesive au fost necesare pentru a inactiva ambele alele ale unei gene supresoare de tumori, ducând la cancer. Indivizii cu retinoblastom ereditar moștenesc o copie mutată a genei RB1 (prima lovitură) și dobândesc o a doua mutație (a doua lovitură) în alela de tip sălbatic rămasă, rezultând formarea tumorii ( Knudson, 1971 ).

Rolul BRCA2 în repararea ADN-ului și suprimarea tumorii
Gena BRCA2 (Breast Cancer 2) codifică o proteină care joacă un rol esențial în menținerea stabilității genomice prin repararea rupurilor duble catene ale ADN-ului prin recombinare omoloagă. Proteina protejează, de asemenea, furcile de replicare a ADN-ului blocate, prevenind instabilitatea genomică și tumorigeneza. Pentru a susține sănătatea celulară în aceste condiții de stres, suplimentarea cu Nutriop Longevity® PURE-NAD+ poate ajuta la menținerea nivelurilor necesare de NAD+, îmbunătățind mecanismele naturale de reparare ale organismului.

Persoanele cu mutații BRCA2 din linia germinativă au un risc crescut de a dezvolta cancer de sân, ovarian, pancreas și alte tipuri de cancer din cauza incapacității celulelor de a repara eficient daunele ADN-ului. (Venkitaraman, 2014).

Mutațiile genetice și conceptul de pierdere a heterozigozității (LOH)
Ipoteza lui Knudson a introdus conceptul de pierdere a heterozigozității (LOH), care apare atunci când o mutație afectează ambele alele ale unei gene supresoare tumorale. La persoanele cu sindroame canceroase ereditare, prima mutație este moștenită (linia germinativă), iar a doua este dobândită (somatică), ducând la inactivarea completă a funcției de suprimare a tumorii a genei. LOH este un semn distinctiv al tumorilor cu mutații bialelice BRCA2, rezultând o instabilitate genomică profundă ( Gudmundsson și colab., 1995 ).

Rolul BRCA2 în prevenirea cancerului

Prezentare generală asupra funcțiilor genei și proteinei BRCA2
Gena BRCA2 este localizată pe cromozomul 13q12-13 și codifică o proteină de 3.418 aminoacizi. Funcțiile sale cheie includ:

- Recombinare omologă: facilitarea reparației precise a rupurilor duble catene ale ADN-ului prin recrutarea proteinei RAD51 la locurile de deteriorare ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Protecția furcii de replicare: Prevenirea degradării furcilor de replicare blocate prin protejarea catenelor ADN în curs de dezvoltare ( Schlacher et al., 2011 ).

Implicarea BRCA2 în recombinarea omologă și protecția furcii de replicare

- Recombinare omologă: BRCA2 leagă RAD51 prin repetările sale BRC, ghidând proteina către locurile de deteriorare a ADN-ului pentru invazia catenei și recombinarea omoloagă ( Chen și colab., 1998 ).
- Protecția furcii de replicare: BRCA2 previne degradarea ADN-ului nou sintetizat la furcile de replicare blocate, asigurând stabilitatea furcii și prevenind instabilitatea genomică ( Schlacher și colab., 2011 ).

Semnături mutaționale asociate cu deficiența BRCA2

- Substituții cu o singură bază (SBS): Semnăturile SBS3 și SBS8 sunt asociate cu deficiența BRCA2 ( Alexandrov și colab., 2020 ).
- Indels (ID): Semnăturile ID6 și ID8 sunt legate de pierderea funcției BRCA2 ( Nik-Zainal și colab., 2011 ).

Aceste semnături mutaționale evidențiază instabilitatea genomică și căile de reparare predispuse la erori caracteristice tumorilor cu deficit de BRCA2.

Limitările teoriei „două lovituri”.

Dovezi în creștere ale mutațiilor BRCA2 monoalelice în cancere fără LOH
Studii recente au contestat teoria lui Knudson a „două lovituri”, demonstrând că mutațiile monoalelice BRCA2 pot predispune la dezvoltarea cancerului fără pierderea clasică a heterozigozității. De exemplu, cancerele pancreatice la modelele de șoarece care poartă mutații monoalelice BRCA2 păstrează adesea o copie funcțională a genei ( Skoulidis al., 2010 ).

Exemple de dezvoltare a cancerului în celule cu o copie funcțională a BRCA2
- Cancer pancreatic: În modelele de șoarece cu cancer pancreatic determinat de KRAS, mutațiile monoalelice BRCA2 accelerează carcinogeneza fără LOH ( Skoulidis al., 2010 ).
- Cancerul de sân: organoizii din cancerul de sân uman derivați de la pacienți cu mutații monoalelice BRCA2 prezintă semnături mutaționale asociate cu deficiența BRCA2 ( Kwong și colab., 2023 ).

Implicații pentru dezvoltarea cancerului și evaluarea riscurilor
Descoperirile sugerează că persoanele cu o mutație BRCA2 monoalelice sunt mai vulnerabile la factorii de stres genetici sau de mediu suplimentari care pot dezactiva temporar funcțiile de suprimare a tumorii ale alelei BRCA2 funcționale rămase. Această vulnerabilitate contribuie la acumularea de mutații care cauzează cancer chiar și fără LOH permanent.

Test: Paradigma suprimarii tumorii

1. Care este funcția principală a genei BRCA2?
A) Reglarea metabolismului glucozei
B) Protecția furcilor de replicare a ADN-ului și repararea ADN-ului
C) Inhibarea diviziunii celulare
D) Activarea căilor tumorigene

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) Protecția furcăturilor de replicare a ADN-ului și repararea ADN-ului.

Explicaţie:
BRCA2 este crucial în repararea ADN-ului prin recombinare omoloagă și protecția furcii de replicare, prevenind instabilitatea genetică.

2. Care concept este esențial pentru ipoteza „două lovituri” a lui Knudson?
A) Semnătură mutațională
B) Glicoliza
C) Pierderea heterozigozității (LOH)
D) Produse finale de glicație avansată (AGE)

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) Pierderea heterozigozității (LOH)

Explicaţie:
Ipoteza lui Knudson sugerează că ambele copii ale unei gene supresoare tumorale trebuie să fie inactivate prin LOH sau mutație pentru dezvoltarea cancerului.

3. Ce diferențiază mutațiile BRCA2 monoalelice de mutațiile bialelice?
A) Mutațiile monoalelice duc la dezvoltarea imediată a cancerului.
B) Mutațiile bialelice provoacă instabilitate genetică imediată.
C) Mutațiile monoalelice sunt mai puțin frecvente în cancer.
D) Mutațiile bialelice nu afectează repararea ADN-ului.

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) Mutațiile bialelice cauzează instabilitate genetică imediată.

Explicaţie:
Celulele cu mutații BRCA2 bialelice prezintă instabilitate genomică profundă din cauza defectelor de reparare a ADN-ului și de protecție a furcii de replicare.

4. Ce este o semnătură mutațională asociată cu deficiența BRCA2?
A) SBS3 și SBS8
B) Glicoliza și stresul oxidativ
C) Activarea genei supresoare de tumori
D) Metilarea ADN-ului

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: A) SBS3 și SBS8.

Explicaţie:
Semnăturile de substituție cu o singură bază SBS3 și SBS8 sunt legate de deficiența BRCA2, ceea ce duce la modele mutaționale distincte.

02. Rolul metilglioxalului (MGO) în dezvoltarea cancerului

Înțelegerea MGO

Metilglioxal: un metabolit glicolitic produs în timpul metabolizării glucozei
Metilglioxal (MGO) este un compus dicarbonil foarte reactiv care apare în principal ca produs secundar al glicolizei. Este produs în timpul degradării neenzimatice a doi intermediari glicolitici: gliceraldehidă-3-fosfat (G3P) și dihidroxiacetonă-fosfat (DHAP). Producția de MGO este o consecință inevitabilă a metabolismului glucozei, reprezentând peste 90% din MGO intracelular ( Phillips & Thornalley, 1993 ).

Căi enzimatice și non-enzimatice care conduc la formarea MGO
1. Calea glicolitică:
- Degradarea non-enzimatică a G3P și DHAP este sursa primară de MGO. În condiții normale, enzimele glicolitice precum triozofosfat izomeraza reglează acești intermediari, dar instabilitatea lor poate duce la degradarea spontană ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Căi non-enzimatice:
- Peroxidarea lipidelor: MGO se poate forma și în timpul oxidării acizilor grași polinesaturați prin peroxidarea lipidelor.
- Metabolismul aminoacizilor: metabolismul aminoacizilor precum treonina poate contribui la producerea de MGO.

Rolul MGO în formarea produselor finale de glicație avansată (AGE)
MGO este un agent de glicare puternic care reacționează rapid cu grupările amino din proteine, nucleotide și fosfolipide pentru a forma produse finale de glicare avansată (AGE). AGE-urile sunt implicate în diverse stări patologice, inclusiv diabet, boli cardiovasculare și cancer ( Ramasamy și colab., 2005 ). Unele AGE importante includ:

- MG-H1 (Hidroimidazolonă): Cel mai abundent AGE derivat din MGO, format în principal pe reziduurile de arginină.
- Nε-(carboxietil)lizină (CEL): Formată pe reziduuri de lizină.
- Dimeri arginină-lizină: rezultând din reticulare a reziduurilor de arginină și lizină.

Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS cu antioxidanți precum Quercetin și Curcumin poate ajuta la atenuarea stresului oxidativ și a răspunsurilor inflamatorii asociate cu AGE, susținând sănătatea celulară generală și reducând riscul de cancer.

Glicoliza și producția de MGO

Efectul Warburg și glicoliza aerobă în celulele canceroase
Celulele canceroase prezintă o adaptare metabolică unică, cunoscută sub numele de efectul Warburg, în care se bazează pe glicoliză aerobă pentru producerea de energie, chiar și în prezența unui volum suficient de oxigen. Acest lucru duce la niveluri crescute de intermediari glicolitici, crescând formarea de MGO ( Hanahan & Weinberg, 2011 ).

MGO derivat din glicoliză și implicațiile sale în metabolismul cancerului
Datorită fluxului glicolitic crescut în celulele canceroase, producția de MGO este semnificativ crescută, rezultând în:

- Stres crescut de glicație: formarea îmbunătățită de AGE poate perturba funcția proteinelor și poate contribui la tumorigeneză ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Mutageneză: MGO poate reacționa cu nucleotidele pentru a forma aducti ADN, ducând la mutații și instabilitate genomică ( Kwong și colab., 2023 ).

Cum influențează enzimele glicolitice nivelurile MGO
1. Sistemul de glioxalază:
Sistemul de glioxalază, care cuprinde glioxalaza 1 (GLO1) și glioxalaza 2 (GLO2), detoxifică MGO prin transformarea acestuia în D-lactat. Dereglarea acestui sistem poate duce la acumularea de MGO ( Thornalley, 1990 ).

2. Triozofosfat izomeraza:
Mutațiile sau activitatea redusă în triozofosfat izomerazei pot crește nivelurile de MGO prin promovarea acumulării de G3P și DHAP.

3. Aldolaza și gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază:
Expresia sau funcția modificată a acestor enzime poate afecta, de asemenea, formarea MGO.

Proteoliza indusă de MGO a BRCA2

Mecanismul de proteoliză și epuizarea BRCA2
MGO induce proteoliza BRCA2 printr-o cale independentă de ubiquitină, dependentă de proteazom, ducând la epuizarea tranzitorie a proteinei BRCA2. Această degradare duce la o pierdere temporară a funcțiilor supresoare tumorale ale BRCA2 în repararea ADN-ului și protecția furcii de replicare ( Tan et al., 2017 ).

Dovezi experimentale care leagă MGO la proteoliza BRCA2
- Studii in vitro: liniile celulare cu mutații BRCA2 monoalelice arată o epuizare semnificativă a proteinei BRCA2 după expunerea la MGO, însoțită de dovezi ale instabilității furcii de replicare ( Kwong și colab., 2023 ).

- Modele de șoareci: Adenocarcinoamele ductale pancreatice la șoarecii purtători de mutații BRCA2 monoalelice și KRAS oncogen prezintă semne mutaționale compatibile cu deficiența BRCA2 după expunerea la MGO.

Impactul MGO asupra reparației ADN și a semnăturilor mutaționale
1. Deficiență de recombinare omologă:
Depleția BRCA2 indusă de MGO duce la defecte în recombinarea omoloagă, determinând acumularea de rupturi duble catene ale ADN-ului.

2. Semnături mutaționale:
Semnăturile mutaționale SBS3 și SBS8, caracteristice deficienței BRCA2, au fost identificate în genomii cancerului cu niveluri crescute de MGO.

3. Instabilitatea genomului:
Depleția temporară a BRCA2 de către MGO crește instabilitatea genomică, promovând evoluția genomului cancerului.

Test: Rolul metilglioxalului (MGO) în dezvoltarea cancerului

1. Care este sursa primară de MGO în organism?
A) Fosforilarea oxidativă
B) Procese de reparare a ADN-ului
C) Glicoliza
D) Oxidarea acizilor grași

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) Glicoliza

Explicaţie:
Peste 90% din MGO intracelular este generat prin glicoliză din degradarea gliceraldehidei-3-fosfatului și a dihidroxiaceton-fosfatului.

2. Cum dezactivează MGO temporar funcțiile BRCA2?
A) Prin inhibarea glicolizei
B) Prin declanșarea proteolizei BRCA2
C) Prin activarea genei supresoare tumorale
D) Prin promovarea diviziunii celulare

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) prin declanșarea proteolizei BRCA2

Explicaţie:
MGO induce proteoliza BRCA2 printr-un mecanism independent de ubiquitină, dependent de proteazom, ceea ce duce la epuizarea temporară a BRCA2.

3. Care dintre următoarele nu este o semnătură mutațională asociată cu deficiența BRCA2 indusă de MGO?
A) SBS3
B) SBS8
C) ID6
D) Activarea genei supresoare de tumori

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: D) Activarea genei supresoare de tumori

Explicaţie:
Semnăturile mutaționale SBS3, SBS8 și ID6 sunt legate de deficiența BRCA2, în timp ce activarea genei supresoare tumorale nu este o semnătură.

3. Care este efectul nivelurilor crescute de MGO asupra celulelor cu mutații BRCA2 monoalelice?
A) Creșterea proliferării celulare
B) Sensibilitate mai mare la stresul oxidativ
C) Depleția accelerată a BRCA2 și modificări mutaționale
D) Mecanisme îmbunătățite de reparare a ADN-ului

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) Epuizare accelerată a BRCA2 și modificări mutaționale

Explicaţie:
Celulele cu mutații BRCA2 monoalelice sunt mai susceptibile la epuizarea BRCA2 indusă de MGO, ceea ce duce la creșterea modificărilor mutaționale.

03. Ocolind paradigma „Two-Hit” a lui Knudson

Mecanismul de ocolire a paradigmei lui Knudson

Cum MGO inactivează temporar BRCA2 fără LOH
Ipoteza „două lovituri” a lui Alfred Knudson afirmă că ambele copii ale unei gene supresoare tumorale trebuie să fie inactivate pentru a declanșa formarea cancerului. Cu toate acestea, cercetări recente au identificat că metabolitul glicolitic metilglioxal (MGO) poate inactiva temporar proteina BRCA2 care suprimă tumorile fără a necesita o a doua „lovitură” sau pierderea heterozigozității (LOH). Această ocolire are loc prin proteoliza (defalcarea) proteinei BRCA2 printr-o cale independentă de ubiquitină, dependentă de proteazom ( Kwong și colab., 2023 ).

Haploinsuficiență funcțională și consecințe mutaționale
La indivizii cu mutații BRCA2 monoalelice (o copie afectată), expunerea la MGO induce haploinsuficiență funcțională prin epuizarea nivelurilor BRCA2 sub pragul necesar pentru repararea eficientă a ADN-ului. Asta duce la:

- Instabilitatea genomului: Nivelurile reduse de BRCA2 afectează recombinarea omoloagă, ceea ce duce la o deteriorare crescută a ADN-ului și la instabilitate a genomului ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Instabilitatea furcii de replicare: Pierderea BRCA2 duce, de asemenea, la degradarea furcii de replicare, exacerbând și mai mult instabilitatea genomică ( Schlacher și colab., 2011 ).
- Creșterea sarcinii mutaționale: haploinsuficiența funcțională promovează acumularea de mutații de substituție cu o singură bază (SBS) și inserții/deleții (indels), caracteristice deficienței BRCA2 ( Alexandov și colab., 2020 ).

Semnăturile de substituție cu o bază unică și evoluția genomului cancerului
Epuizarea temporară a BRCA2 din cauza MGO are ca rezultat semnături mutaționale distincte:

- SBS3 și SBS8: Nivelurile reduse de BRCA2 afectează recombinarea omoloagă, ceea ce duce la o deteriorare crescută a ADN-ului și la instabilitate a genomului ( Nik-Zainal și colab., 2011 ).
- ID6 și ID8: Pierderea BRCA2 duce, de asemenea, la degradarea furcii de replicare, exacerbând și mai mult instabilitatea genomică ( Alexandov și colab., 2020 ).

Aceste semnături mutaționale contribuie la evoluția genomului cancerului, oferind o legătură mecanică între glicoliză, epuizarea BRCA2 și tumorigeneză.

Pentru a susține apărarea celulară împotriva stresului oxidativ indus de MGO, integrarea suplimentelor precum Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA poate fi benefică. Acest supliment include NADH, NAD+ și coenzima Q10, care sunt esențiale pentru metabolismul energetic și ar putea ajuta la atenuarea efectelor activității glicolitice crescute.

Modele de cancer și expunere la MGO

Modele de șoarece de cancer pancreatic și organoizi pentru cancerul de sân uman
Cercetătorii au folosit modele de șoarece modificate genetic și organoizi de cancer de sân uman pentru a studia efectele MGO asupra dezvoltării cancerului:

- Modelul de șoarece cu cancer pancreatic: într-un model de cancer pancreatic condus de KRAS cu mutații monoalelice BRCA2 (KPCBhet), expunerea la MGO are ca rezultat tumorigeneză accelerată fără LOH ( Skoulidis al., 2010 ).

- Organoizi pentru cancerul de sân uman: organoizii derivați de la pacient cu mutații BRCA2 monoalelice prezintă semnături mutaționale în concordanță cu deficiența BRCA2 după expunerea la MGO ( Kwong și colab., 2023 ).

Impactul mutațiilor Kras și al reprogramării metabolice
Mutațiile oncogene KRAS, care sunt frecvente în cancerul pancreatic, promovează glicoliza și reprogramarea metabolică, ceea ce duce la creșterea producției de MGO ( Ying și colab., 2012 ). Această schimbare metabolică accelerează tumorigeneza prin:

- Creșterea nivelurilor de MGO: fluxul glicolitic crescut crește nivelurile de MGO, epuizează BRCA2 și promovează mutageneza

- Creșterea dependenței glicolitice: celulele canceroase devin mai dependente de glicoliză, exacerbând și mai mult acumularea de MGO.

Schimbări mutaționale episodice cu expunere intermitentă la MGO
Expunerea intermitentă la MGO duce la modificări mutaționale episodice, cu perioade de epuizare tranzitorie a BRCA2 urmate de recuperare. Această mutageneză ciclică permite celulelor să acumuleze mutații asociate cancerului în timp, conducând la evoluția genomului cancerului ( Kwong și colab., 2023 ).

Influențe de mediu și alimentație

Influența tulburărilor metabolice cum ar fi diabetul asupra nivelurilor MGO
Tulburările metabolice precum diabetul și sindromul metabolic sunt caracterizate prin niveluri crescute de glucoză din sânge, crescând producția de MGO prin glicoliză ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

- HbA1C ca Marker: Nivelurile crescute de HbA1C, un marker al controlului glicemiei pe termen lung, se corelează cu niveluri crescute de MGO la pacienţii diabetici ( Beisswenger şi colab., 1999 ). 

Efectele unei diete bogate în glucoză asupra riscului de cancer
O dietă bogată în carbohidrați rafinați și zaharuri poate exacerba metabolismul glucozei și formarea de MGO. O astfel de dietă este legată de risc crescut de cancer din cauza:

- Glicoliză îmbunătățită: nivelurile crescute de glucoză promovează glicoliza și producția de MGO.

- Formarea crescută a AGE: MGO reacționează cu proteinele pentru a forma produse finale de glicație avansată (AGE), contribuind la stresul oxidativ și la tumorigeneză ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Toxine de mediu care afectează funcția BRCA2
Toxine de mediu care afectează funcția BRCA2:

- Formaldehidă și acetaldehidă: ambii compuși provoacă selectiv proteoliza BRCA2, inducând haploinsuficiență în celulele cu mutații BRCA2 monoalelice ( Tan și colab., 2017 ).

- Hidrocarburi aromatice policiclice (HAP): Găsite în fumul de țigară și carnea la grătar, HAP-urile pot deteriora ADN-ul și pot crește mutageneza ( Kucab și colab., 2019 ). 

Implicații pentru prevenirea cancerului

Monitorizarea nivelurilor MGO pentru detectarea precoce a riscului de cancer
Detectarea nivelurilor crescute de MGO poate oferi un indicator precoce al riscului de cancer:

- Teste de sânge HbA1C: nivelurile de MGO pot fi măsurate indirect folosind teste de sânge HbA1C, care reflectă controlul pe termen lung al glucozei ( Beisswenger și colab., 1999 ). 

Strategii pentru reducerea expunerii la MGO prin dietă și medicamente

1. Intervenții alimentare:
- Reduceți zaharurile rafinate și carbohidrații: limitarea alimentelor cu glicemie ridicată poate scădea producția de MGO.
- Creșteți aportul de antioxidanți: alimentele bogate în antioxidanți pot ajuta la neutralizarea efectelor dăunătoare ale MGO.

2. Abordări farmacologice:
- Metformin: utilizat în mod obișnuit pentru gestionarea diabetului, metformin poate scădea nivelurile sistemice de MGO ( Beisswenger și colab., 1999 ).

Intervenții terapeutice potențiale care vizează glicoliza și MGO
Dirijarea glicolizei și producția de MGO prezintă o strategie potențială pentru prevenirea și terapia cancerului:

1. Modularea sistemului glioxalazei:
- Activarea GLO1: Creșterea activității glioxalazei 1 poate reduce nivelurile de MGO, îmbunătățind stresul de glicație ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Inhibitori glicolitici:
- 3-Bromopiruvat: 3-Bromopiruvat ( Zhang et al., 2019 ).

Test: Ocolind paradigma „Two-Hit” a lui Knudson

1. Cum ocolește MGO paradigma „două lovituri” a lui Knudson?
A) Prin inactivarea permanentă a ambelor alele BRCA2
B) Prin inducerea mutațiilor SBS la nivelul genomului
C) Prin inactivarea tranzitorie a proteinei BRCA2 prin proteoliză
D) Prin creșterea metabolismului glucozei în celulele tumorale

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) prin inactivarea tranzitorie a proteinei BRCA2 prin proteoliză.

Explicaţie:
MGO dezactivează temporar funcțiile de suprimare a tumorii ale BRCA2 prin proteoliză, ducând la modificări mutaționale fără LOH.

2. Care sunt semnăturile mutaționale caracteristice legate de inactivarea BRCA2 de către MGO?
A) ID6 și SBS5
B) ID8 și SBS3
C) SBS8 și fosforilarea oxidativă
D) Metilarea ADN-ului și produsele finale de glicare avansată

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) ID8 și SBS3

Explicaţie:
Semnăturile mutaționale SBS3 și ID8 sunt asociate cu deficiența BRCA2 indusă de MGO, ducând la modificări specifice ale genomului cancerului.

3. Ce toxine de mediu s-a dovedit că epuizează nivelul proteinei BRCA2?
A) Formaldehidă și acetaldehidă
B) Pesticide și erbicide
C) Plumb și mercur
D) Antibiotice și antivirale

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: A) Formaldehidă și acetaldehidă

Explicaţie:
Formaldehida și acetaldehida provoacă selectiv proteoliza BRCA2, inducând haploinsuficiență în celulele care poartă mutații BRCA2 monoalelice.

4. Ce strategii potențiale pot fi utilizate pentru a monitoriza riscul de cancer legat de MGO?
A) Test de sânge pentru nivelurile de HbA1C
B) Testare genetică pentru LOH
C) Măsurarea nivelurilor NAD+
D) Scanări PET ale tumorilor

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: A) Test de sânge pentru nivelurile de HbA1C

Explicaţie:
Metilglioxalul poate fi detectat prin teste de sânge HbA1C, oferind un potențial marker pentru monitorizarea riscului de cancer.

04. Reprogramarea metabolică și riscul de cancer

Oncogene și activarea glicolizei

Efectul Warburg și cerințele metabolice ale celulelor tumorale
Efectul Warburg, un semn distinctiv al metabolismului cancerului, descrie modul în care celulele tumorale se bazează în mare măsură pe glicoliză pentru producerea de energie, chiar și în prezența unui oxigen suficient (glicoliză aerobă). Această schimbare metabolică îndeplinește cerințele crescute ale celulelor tumorale pentru energie și precursori biosintetici, promovând proliferarea rapidă a celulelor ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Caracteristicile cheie includ:

- Absorbție crescută de glucoză: celulele canceroase prezintă o absorbție mare de glucoză, adesea detectabilă prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET).
- Producția de lactat: piruvatul este transformat în lactat în loc să intre în ciclul acidului tricarboxilic (TCA).
- Fosforilarea oxidativă redusă: există o scădere relativă a respirației mitocondriale.

Mutațiile oncogene KRAS și impactul lor asupra glicolizei
Mutațiile oncogene ale genei KRAS sunt frecvente în cancerele precum cancerul pancreatic, colorectal și pulmonar. Aceste mutații duc la activarea căilor de semnalizare din aval care reprogramează metabolismul celular, sporind glicoliza ( Ying și colab., 2012 ).

- Metabolismul îmbunătățit al glucozei: mutațiile KRAS reglează expresia transportorului de glucoză și activitatea enzimei glicolitice.
- Producție crescută de MGO: glicoliza crescută duce la creșterea producției de metilglioxal (MGO), un produs secundar al glicolizei.

Rolul căii von Hippel-Lindau în reprogramarea metabolică
Calea von Hippel-Lindau (VHL) joacă un rol crucial în reprogramarea metabolică prin reglarea factorului 1-alfa inductibil de hipoxie (HIF-1α). În condiții normoxice, VHL vizează HIF-1α pentru degradare. Cu toate acestea, în condiții hipoxice sau din cauza mutațiilor VHL:

- Stabilizarea HIF-1α: HIF-1α se acumulează, activând genele implicate în glicoliză și angiogeneză ( Semenza, 2010 ).
- Schimbarea glicolitică: HIF-1α reglează enzimele glicolitice, sporind glicoliza și promovând efectul Warburg.

Tulburări metabolice și sensibilitate la cancer

Diabet și niveluri crescute de glucoză din sânge
Diabetul, în special diabetul de tip 2, se caracterizează prin hiperglicemie cronică (niveluri ridicate ale glucozei din sânge). Această condiție crește semnificativ riscul de cancer din cauza:

- Glicoliză îmbunătățită: nivelurile ridicate de glucoză alimentează glicoliza, crescând producția de MGO ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Stresul de glicație: glicemia crescută promovează glicația, ducând la produse finale de glicație avansate (AGE) care contribuie la stresul oxidativ și la inflamație.

Acumularea de metilglioxal în obezitate și sindrom metabolic
Obezitatea și sindromul metabolic sunt legate de niveluri crescute de MGO din cauza:

- Rezistența la insulină: rezistența la insulină în obezitate duce la hiperglicemie, crescând producția de MGO prin glicoliză ( Uribarri și colab., 2015 ).

- Inflamația țesutului adipos: Inflamația cronică la persoanele obeze exacerbează stresul oxidativ, promovând stresul de glicație.

Produse finale de glicație avansată (AGE) și risc de cancer
Produșii finali de glicație avansată (AGE) sunt compuși nocivi formați prin reacția MGO cu proteinele și lipidele. AGE contribuie la riscul de cancer prin:

- Inducerea stresului oxidativ: AGE-urile pot activa producția de specii reactive de oxigen (ROS), provocând deteriorarea ADN-ului ( Ramasamy și colab., 2005 ).

- Declanșează inflamația: AGE activează receptorul pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE), promovând semnalizarea proinflamatoare.

Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL
Integrarea Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL în regimul dumneavoastră ar putea fi, de asemenea, benefică. Berberina este cunoscută pentru efectele sale puternice de modulare metabolică, care includ creșterea sensibilității la insulină, reducerea nivelului de zahăr din sânge și gestionarea profilurilor lipidice - toți factori critici în sănătatea metabolică și prevenirea cancerului. Prin scăderea potențială a inflamației sistemice și atenuarea efectelor glicației, berberina oferă o abordare complementară a managementului metabolic în reducerea riscului de cancer.

Abordări terapeutice care vizează glicoliza

Inhibitorii glicolitici și efectele lor asupra metabolismului cancerului
Inhibitorii glicolitici sunt compuși care vizează enzimele cheie din calea glicolitică, reducând proliferarea celulelor canceroase. Unii inhibitori noti includ:

- 3-Bromopiruvat (3-BP): Inhibă hexokinaza, reducând glicoliza și producția de MGO ( Zhang et al., 2019 ).

- 2-Deoxi-D-Glucoză (2-DG): Un analog de glucoză care inhibă competitiv absorbția și glicoliza glucozei ( Dwarakanath și colab., 2009 ). 

Metformină și alte medicamente care reduc nivelurile de MGO
Metformina, utilizată în mod obișnuit pentru gestionarea diabetului, s-a dovedit că reduce nivelurile sistemice de MGO prin îmbunătățirea sensibilității la insulină și scăderea glicemiei ( Beisswenger și colab., 1999 ). Alți agenți potențiali includ:

- Aminoguanidina: inhibă formarea MGO prin blocarea reacției sale cu grupările amino.

- Activatori Glyoxalase 1 (GLO1): Activatori Glyoxalase 1 (GLO1) ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Strategii dietetice pentru a scădea glicemia și MGO

2. Dieta cu glicemie scazuta: Reducerea carbohidraților rafinați și a zaharurilor poate ajuta la scăderea nivelului de glucoză din sânge și a producției de MGO.
2. Alimente bogate în antioxidanți: alimentele bogate în antioxidanți, cum ar fi fructele de pădure și legumele cu frunze verzi, pot neutraliza stresul oxidativ indus de MGO.
3. Dieta antiinflamatoare: Incorporarea alimentelor antiinflamatoare precum peștele bogat în omega-3, turmericul și ghimbirul poate reduce inflamația asociată cu stresul de glicație.

Test: Reprogramarea metabolică și riscul de cancer

1. Care este un semn distinctiv al metabolismului cancerului care implică glicoliză crescută?
A) Fosforilarea oxidativă
B) Efectul Warburg
C) Proteoliza indusă de MGO
D) Oxidarea acizilor grași

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) Efectul Warburg

Explicaţie:
Efectul Warburg descrie dependența crescută de glicoliză pentru producerea de energie în celulele canceroase, chiar și în prezența oxigenului.

2. Ce tulburare metabolică este asociată cu niveluri crescute de MGO?
A) Boli cardiovasculare
B) Anemia
C) Diabetul
D) Artrita

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) Diabet

Explicaţie:
Diabetul, în special diabetul de tip 2, este legat de niveluri ridicate de glucoză din sânge, ceea ce duce la creșterea formării de MGO.

3. Care este rolul principal al mutațiilor oncogene KRAS în metabolismul cancerului?
A) Creșterea metabolismului glucozei și a glicolizei
B) Îmbunătățirea oxidării acizilor grași
C) Activarea căii von Hippel-Lindau
D) Suprimarea fosforilării oxidative

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: A) creșterea metabolismului glucozei și a glicolizei.

Explicaţie:
Mutațiile oncogene KRAS promovează reprogramarea metabolică spre glicoliză, crescând metabolismul glucozei în celulele tumorale.

4. Ce abordare terapeutică este utilizată în mod obișnuit pentru a reduce nivelurile de MGO la pacienții diabetici?
a) Imunoterapie
B) Metformină
C) Chimioterapia
D) Radioterapia

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) Metformin

Explicaţie:
Se știe că metforminul reduce nivelurile sistemice de metilglioxal la pacienții diabetici, scăzând potențial riscul de cancer.

05. Direcții viitoare în prevenirea și cercetarea cancerului

Extinderea cercetării privind interacțiunea genă-mediu

Identificarea factorilor de mediu care influențează funcția BRCA2
Factorii de mediu influențează semnificativ riscul de cancer, în special la persoanele cu predispoziții genetice, cum ar fi mutațiile BRCA2. Identificarea și înțelegerea acestor factori poate ajuta la adaptarea măsurilor preventive. Domeniile cheie de interes includ:  Caracteristicile cheie includ:

- Dieta și indicele glicemic: Dietele bogate în zaharuri rafinate pot crește nivelul de glucoză din sânge și metilglioxal (MGO), contribuind la epuizarea BRCA2 ( Beisswenger și colab., 1999 ).
- Expunerea chimică: Expunerea la formaldehidă și acetaldehidă, frecvente în mediile industriale și fumul de tutun, poate induce proteoliza BRCA2 ( Tan și colab., 2017 ).

Explorarea susceptibilității genetice la provocările metabolice
Variațiile genetice ale genelor legate de metabolism pot afecta modul în care indivizii răspund la provocările alimentare și de mediu. Domeniile de cercetare includ: 

- Sistemul glioxalazei: Variațiile glioxalazei 1 (GLO1), o enzimă implicată în detoxifierea MGO, pot afecta susceptibilitatea la epuizarea BRCA2 indusă de MGO ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).
- Transportori de glucoză: polimorfismele genetice care afectează expresia transportorului de glucoză pot influența nivelurile glicemice și producția de MGO ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

Integrarea genomicii și a științei mediului pentru prevenirea cancerului
Combinarea datelor genomice cu informațiile despre expunerea mediului ne poate îmbunătăți înțelegerea interacțiunilor genă-mediu. Strategiile includ:

- Genome-Wide Association Studies (GWAS): Identificarea locilor genetici asociate cu tulburările metabolice și riscul de cancer ( Nik-Zainal și colab., 2011 ).
- Exposome Research: Măsurarea expunerilor totale de mediu pentru a identifica factorii de risc modificabili ( Wild, 2012 ).

Biomarkeri de sânge și depistare precoce

Dezvoltarea testelor de sânge pentru nivelurile MGO și HbA1C
Dezvoltarea testelor de sânge pentru MGO și HbA1C este crucială pentru detectarea precoce a tulburărilor metabolice legate de cancer. Acești biomarkeri reflectă starea metabolică care poate fi influențată de intervenții alimentare și suplimente, cum ar fi Nutriop Longevity® PURE-NMN, care poate ajuta la gestionarea glicolizei și la reducerea nivelurilor de MGO. Markerii promițători includ:

- Metilglioxal (MGO): Nivelurile crescute de MGO sunt asociate cu sindromul metabolic și diabetul ( Uribarri și colab., 2015 ).

- HbA1C (hemoglobina glicata): HbA1C reflectă nivelurile de glucoză din sânge pe termen lung și este corelată cu concentrațiile de MGO.

Combinând testarea genetică cu markerii metabolici
Integrarea testelor genetice pentru mutațiile BRCA2 cu markeri metabolici poate îmbunătăți predicția riscului. Strategiile includ:

- Scoruri de risc poligenic (PRS): combinarea mai multor variante genetice pentru a cuantifica riscul de cancer ( Mavaddat et al., 2019 ).

- Metabolomics Profiling: Analiză cuprinzătoare a metaboliților pentru a identifica modificările metabolice asociate cu riscul de cancer ( Gonzalez-Freire et al., 2020 ).

Strategii de intervenție timpurie bazate pe factori de risc individuali
Identificarea persoanelor cu risc ridicat permite intervenții timpurii, inclusiv:

- Modificări ale stilului de viață: modificări ale dietei, exerciții fizice și renunțarea la fumat pentru a reduce factorii de risc metabolici.

- Intervenții farmacologice: Medicamente precum metformin și inhibitori glicolitici pentru a controla nivelurile de MGO ( Beisswenger și colab., 1999 ).

Medicină personalizată și terapii împotriva cancerului

Adaptarea strategiilor de prevenire a cancerului la profilurile de risc genetic
Adaptarea strategiilor de prevenire a cancerului la profilurile genetice și metabolice individuale poate crește semnificativ eficacitatea. Produse precum Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA oferă o combinație de NADH, NAD+ și antioxidanți, care sunt vitale pentru susținerea funcțiilor celulare sub stresul afecțiunilor canceroase. Elementele cheie includ:

- Consiliere genetică: pentru persoanele cu antecedente familiale de cancer sau cu mutații BRCA2 cunoscute.

- Screening regulat: Supraveghere îmbunătățită pentru detectarea precoce, cum ar fi RMN-ul de sân pentru purtătorii mutației BRCA2.

Integrarea managementului metabolic în planurile de tratament al cancerului
Combinarea managementului metabolic cu terapiile tradiționale pentru cancer poate îmbunătăți rezultatele. Abordările potențiale includ:

- Terapia cu metformină: Reduce nivelurile de glucoză din sânge și de MGO, sporind în același timp eficacitatea tratamentului pentru cancer ( Pollak, 2012 ). 

- Suport nutrițional: diete cu glicemie scăzută și alimente bogate în antioxidanți pentru a susține sănătatea metabolică.

Terapeutice noi care vizează mecanismele de inactivare a BRCA2
Dezvoltarea de terapii care vizează căile de inactivare a BRCA2 poate oferi noi opțiuni de tratament:

- Inhibitori PARP: Exploatați deficiența BRCA2 pentru letalitate sintetică ( Lord & Ashworth, 2017 ). 
- Inhibitori glicolitici: reduc producția de MGO prin inhibarea glicolizei ( Zhang et al., 2019 ).

Test: Direcții viitoare în prevenirea și cercetarea cancerului

1. Ce factor de mediu ar trebui luat în considerare în strategiile de prevenire a cancerului care vizează funcția BRCA2?
A) Radiația ultravioletă
B) Nivelurile de metilglioxal
C) Expunerea la pesticide
D) Contaminarea cu metale grele

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) Nivelurile de metilglioxal

Explicaţie:
Nivelurile de metilglioxal sunt influențate de dietă și de condițiile metabolice, afectând potențial funcția BRCA2 și riscul de cancer.

2. Care este un potențial marker de detectare precoce pentru tulburările metabolice legate de cancer?
A) Mutații genetice
B) Nivelul hemoglobinei
C) HbA1C
D) Citokine inflamatorii

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: C) HbA1C

Explicaţie:
Nivelurile de HbA1C pot indica creșterea glicemiei și a metilglioxalului, oferind un potențial marker pentru riscul de cancer din cauza tulburărilor metabolice.

3. Cum poate medicina personalizată să îmbunătățească prevenirea și tratamentul cancerului?
A) Prin furnizarea de teste generice de depistare a cancerului
B) Prin integrarea profilurilor de risc genetic cu markerii metabolici
C) Prin standardizarea planurilor de tratament pentru toți pacienții
D) Prin dezvoltarea vaccinurilor universale împotriva cancerului

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: B) prin integrarea profilurilor de risc genetic cu markerii metabolici

Explicaţie:
Medicina personalizată folosește profiluri de risc genetic și markeri metabolici pentru a adapta strategiile de prevenire și tratament a cancerului la nevoile individuale.

4. Ce abordare terapeutică ar putea fi explorată pentru a preveni inactivarea BRCA2 de către MGO?
A) Inhibitori glicolitici
B) Agenți de metilare a ADN-ului
C) Imunosupresoare
D) Radioterapia

Faceți clic aici pentru a dezvălui răspunsul.

Răspuns corect: A) Inhibitori glicolitici

Explicaţie:
Inhibitorii glicolitici ar putea reduce producția de MGO prin limitarea glicolizei, prevenind astfel proteoliza și inactivarea BRCA2.