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Relógios epigenéticos como preditores de idade: sua história, pontos fortes e limitações

By Max Cerquetti 08 de setembro de 2021

Sabemos muito bem que a velhice é o principal factor de risco para cancro, doenças cardiovasculares e neurodegeneração. Frustrantemente, os avanços na investigação do envelhecimento foram adiados durante muitos anos devido à fraca fiabilidade das ferramentas utilizadas na previsão da taxa de envelhecimento biológico dos pacientes. Para compreender melhor o processo de envelhecimento e desenvolver intervenções, a área anti-envelhecimento precisava de acesso a um sistema mais eficaz para medir a idade biológica. 


Digite os relógios epigenéticos. Esses preditores de idade, baseados na metilação do DNA (DNAm), ganharam destaque na última década, abrindo caminho para estudos mais quantitativos. Novos relógios e aplicações, incluindo análises forenses, são anunciados com frequência. Representam um avanço genuíno, mesmo que os aspectos precisos do envelhecimento capturados pelos relógios epigenéticos permaneçam obscuros. Vejamos alguns dos relógios epigenéticos disponíveis hoje e resumimos seus pontos fortes e fracos.

Assim, o DNAm emergiu como um dos biomarcadores mais eficientes para prever a idade biológica. Os relógios epigenéticos (também conhecidos como preditores de idade DNAm) são desenvolvidos usando CpGs (regiões de DNA) que mudam com a idade. A maioria dos relógios é construída usando algo chamado modelo de regressão penalizado, que ajuda os pesquisadores a selecionar grupos relevantes de CpGs. Os relógios são então usados ​​para estimar a idade cronológica com base na porcentagem de metilação nos principais locais do CpG. Melhorias e novas descobertas estão surgindo em grande quantidade e rapidamente.

Aceleração da Idade

 

Comecemos examinando a aceleração da idade, que se refere à diferença entre a idade epigenética (eAge) e a idade cronológica (chAge). Isto está associado a várias condições relacionadas à idade. Por exemplo, pacientes com obesidade, síndrome de Down, doença de Huntington, síndrome de Sotos e síndrome de Werner tendem a apresentar maior aceleração da idade. A aceleração do eAge também está ligada à aptidão física e cognitiva. A variação nas taxas de envelhecimento epigenético varia muito dependendo do sexo e da origem étnica. 


Pessoas com vitamina D suficiente têm menor aceleração eAge e telômeros de leucócitos (LTL) mais longos. Fumar tem sido associado a uma idade elevada nas células das vias aéreas e no tecido pulmonar (em 4,9 e 4,3 anos, respectivamente). Além disso, os pesquisadores estabeleceram que fumar durante a gravidez pode ter um efeito prejudicial na eAge da prole. Novas descobertas são reveladas o tempo todo, mas está claro que os relógios epigenéticos provaram ser precisos na previsão da idade biológica. 

 

Os primeiros dias do design de relógios


Os primeiros relógios epigenéticos incluíam relativamente poucos locais e amostras CpG em seus conjuntos de dados de treinamento, em comparação com versões posteriores. Os primeiros pesquisadores criaram um relógio a partir de 68 amostras (34 pares de gêmeos) que previam a idade na saliva com uma precisão média de 5,2 anos. Após os estudos iniciais, os relógios epigenéticos cresceram em complexidade em termos do número de amostras, tecidos e CpGs implementados.  

O primeiro preditor de idade multitecido – o relógio Horvath ou Pan-Tissue – usou 353 CpGs e teve um erro médio de 3,6 anos, sem precedentes na época. O relógio foi desenvolvido usando 8.000 amostras de 82 estudos, incluindo mais de 50 tecidos saudáveis. O tamanho impressionante dos dados de treinamento representou um novo marco no design de relógios. O relógio Horvath rapidamente ganhou uma grande base de fãs na comunidade científica devido à sua capacidade de prever a idade em múltiplos tecidos usando CpGs mínimos. 

Evolução do Design

O relógio Horvath também foi usado para estabelecer que os tecidos podem envelhecer em ritmos diferentes. Por exemplo, parece que o tecido cerebral envelhece mais lentamente em relação a outros tecidos do corpo. No entanto, o relógio não funcionou de forma consistente nas células cultivadas, particularmente nos fibroblastos. Como resultado, Horvath decidiu desenvolver um relógio epigenético que previsse a idade dos fibroblastos humanos, células bucais, células endoteliais, queratinócitos, células linfoblastóides, amostras de sangue, pele e saliva. Este novo relógio, denominado relógio de pele e sangue (S&B), pode prever tecidos in vivo e in vitro com grande precisão.


Outros pesquisadores desenvolveram posteriormente um preditor preciso da idade da pele. Enquanto isso, o relógio Zhang, embora treinado principalmente para trabalhar com o sangue, é capaz de prever as idades do tecido mamário, hepático, adiposo e muscular com o mesmo grau de precisão que o relógio Horvath. Este relógio também supera os relógios Horvath e Hannum quando se trata de prever a idade do sangue. Distingue-se pelo tamanho dos seus dados de treinamento, com mais de 13.000 amostras. 

 

Limitações e imprecisões


Algumas imprecisões nos relógios epigenéticos tornaram-se evidentes na previsão da idade de pessoas mais jovens (menos de 20 anos), e o relógio Pediátrico-Bucal-Epigenético (PedBE) foi criado para resolver esta questão. Foi direcionado especificamente para uso em recém-nascidos até jovens de 20 anos. Isto fornece um bom exemplo de como a precisão dos relógios epigenéticos pode ser aumentada – não apenas visando determinados tecidos, mas também grupos etários específicos. No entanto, apesar da sua promessa, os relógios epigenéticos ainda sofrem algumas limitações atualmente.

A maioria dos relógios epigenéticos depende de um dispendioso conjunto de metilação Illumina Infinium, o que torna impraticável a aplicação generalizada da tecnologia eAge no campo da descoberta de novos medicamentos. A plataforma de sequenciamento Qiagen permite uma abordagem mais econômica, mas tem suas próprias desvantagens. O uso de relógios minimizados em ciência forense ainda está evoluindo e falta validação cruzada para a maioria dos relógios. Os pesquisadores demonstraram que tanto o relógio Horvath quanto o Hannum subestimam rotineiramente a idade dos idosos.

 

Promessa para o futuro


Em resumo, a previsão eAge é um novo campo excitante e de rápido crescimento que já transformou radicalmente o mundo da gerontologia experimental. À medida que o número e a variedade de relógios epigenéticos aumentam, também aumenta a compreensão da humanidade sobre a idade biológica. Ainda é cedo, no entanto. Embora os modelos lineares sejam úteis na previsão da idade média de indivíduos com idades entre 20 e 70 anos, a precisão é mais fraca fora dessas idades.

Os cientistas também estão experimentando uma série de outras técnicas que não dependem exclusivamente de dados de DNAm. Relógios compostos como PhenoAge e GrimAge são os primeiros passos nessa direção. 

  

 

Referências:

 

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