01. Paradygmat supresji nowotworu

Wyjaśnienie paradygmatu „dwóch trafień” Knudsona

Zrozumienie pierwotnej hipotezy „dwóch trafień”.
W 1971 roku Alfred Knudson zaproponował przełomową hipotezę „dwóch trafień”, mającą na celu wyjaśnienie rozwoju dziedzicznego siatkówczaka, rzadkiej postaci raka oka u dzieci. Zgodnie z tą hipotezą, aby inaktywować oba allele genu supresorowego nowotworu, co prowadziło do raka, konieczne były dwa kolejne „trafienia” lub mutacje genetyczne. Osoby z dziedzicznym siatkówczakiem dziedziczą jedną zmutowaną kopię genu RB1 (pierwsze trafienie) i nabywają drugą mutację (drugie trafienie) w pozostałym allelu typu dzikiego, co powoduje powstanie nowotworu ( Knudson, 1971 ).

Rola BRCA2 w naprawie DNA i supresji nowotworu
Gen BRCA2 (rak piersi 2) koduje białko, które odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności genomu poprzez naprawę pęknięć dwuniciowych DNA w wyniku rekombinacji homologicznej. Białko chroni również zablokowane widełki replikacyjne DNA, zapobiegając niestabilności genomu i powstawaniu nowotworów. Aby wesprzeć zdrowie komórkowe w warunkach stresu, suplementacja Nutriop Longevity® PURE-NAD+ może pomóc w utrzymaniu niezbędnych poziomów NAD+, wzmacniając naturalne mechanizmy naprawcze organizmu.

U osób z mutacjami BRCA2 w linii zarodkowej występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi, jajnika, trzustki i inne nowotwory ze względu na niezdolność komórek do skutecznej naprawy uszkodzeń DNA. (Venkitaraman, 2014).

Mutacje genetyczne i koncepcja utraty heterozygotyczności (LOH)
Hipoteza „dwóch trafień” Knudsona wprowadziła koncepcję utraty heterozygotyczności (LOH), która występuje, gdy mutacja wpływa na oba allele genu supresorowego nowotworu. U osób z dziedzicznymi zespołami nowotworowymi pierwsza mutacja jest dziedziczona (linia zarodkowa), a druga nabywana (somatyczna), co prowadzi do całkowitej inaktywacji funkcji genu hamującej nowotwór. LOH jest cechą charakterystyczną nowotworów z biallelicznymi mutacjami BRCA2, powodującymi głęboką niestabilność genomu ( Gudmundsson i in., 1995 ).

Rola BRCA2 w profilaktyce raka

Przegląd funkcji genu i białka BRCA2
Gen BRCA2 znajduje się na chromosomie 13q12-13 i koduje białko o długości 3418 aminokwasów. Do jego kluczowych funkcji należą:

- Rekombinacja homologiczna: ułatwianie dokładnej naprawy pęknięć dwuniciowych DNA poprzez rekrutację białka RAD51 w miejscach uszkodzeń ( Moynahan i Jasin, 2010 ).
- Ochrona widełek replikacyjnych: zapobieganie degradacji zablokowanych widełek replikacyjnych poprzez ochronę powstających nici DNA ( Schlacher i in., 2011 ).

Zaangażowanie BRCA2 w rekombinację homologiczną i ochronę widełek replikacyjnych

- Rekombinacja homologiczna: BRCA2 wiąże RAD51 poprzez powtórzenia BRC, kierując białko do miejsc uszkodzenia DNA w celu inwazji nici i rekombinacji homologicznej ( Chen i in., 1998 ).
- Ochrona widełek replikacyjnych: BRCA2 zapobiega degradacji nowo zsyntetyzowanego DNA w zablokowanych widełkach replikacyjnych, zapewniając stabilność widełek replikacyjnych i zapobiegając niestabilności genomu ( Schlacher i in., 2011 ).

Sygnatury mutacyjne związane z niedoborem BRCA2

- Substytucje jednozasadowe (SBS): Sygnatury SBS3 i SBS8 są powiązane z niedoborem BRCA2 ( Alexandrov i in., 2020 ).
- Indels (ID): Podpisy ID6 i ID8 są powiązane z utratą funkcji BRCA2 ( Nik-Zainal i in., 2011 ).

Te sygnatury mutacji podkreślają niestabilność genomu i podatne na błędy ścieżki naprawy charakterystyczne dla nowotworów z niedoborem BRCA2.

Ograniczenia teorii „dwóch trafień”.

Coraz więcej dowodów na monoalleliczne mutacje BRCA2 w nowotworach bez LOH
Niedawne badania podważyły teorię „dwóch trafień” Knudsona, wykazując, że monoalleliczne mutacje BRCA2 mogą predysponować do rozwoju raka bez klasycznej utraty heterozygotyczności. Na przykład nowotwory trzustki w modelach mysich niosących monoalleliczne mutacje BRCA2 często zachowują funkcjonalną kopię genu ( Skoulidis in., 2010 ).

Przykłady rozwoju raka w komórkach z jedną działającą kopią BRCA2
- Rak trzustki: W modelach mysich z rakiem trzustki wywołanym przez KRAS, monoalleliczne mutacje BRCA2 przyspieszają karcynogenezę bez LOH ( Skoulidis al., 2010 ).
- Rak piersi: Organoidy ludzkiego raka piersi pochodzące od pacjentów z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 wykazują sygnatury mutacyjne związane z niedoborem BRCA2 ( Kwong i in., 2023 ).

Konsekwencje dla rozwoju raka i oceny ryzyka
Odkrycia sugerują, że osoby z monoalleliczną mutacją BRCA2 są bardziej podatne na dodatkowe czynniki stresogenne genetyczne lub środowiskowe, które mogą tymczasowo wyłączyć funkcje supresji nowotworu pozostałego funkcjonalnego allelu BRCA2. Ta podatność przyczynia się do akumulacji mutacji powodujących raka, nawet bez trwałego LOH.

Quiz: Paradygmat supresji nowotworu

1. Jaka jest główna funkcja genu BRCA2?
A) Regulacja metabolizmu glukozy
B) Ochrona widełek replikacyjnych DNA i naprawa DNA
C) Hamowanie podziału komórek
D) Aktywacja szlaków nowotworowych

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Ochrona widełek replikacyjnych DNA i naprawa DNA.

Wyjaśnienie:
BRCA2 odgrywa kluczową rolę w naprawie DNA poprzez rekombinację homologiczną i ochronę widełek replikacyjnych, zapobiegając niestabilności genetycznej.

2. Która koncepcja jest kluczowa dla hipotezy „dwóch trafień” Knudsona?
A) Sygnatura mutacyjna
B) Glikoliza
C) Utrata heterozygotyczności (LOH)
D) Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE)

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) Utrata heterozygotyczności (LOH)

Wyjaśnienie:
Hipoteza Knudsona sugeruje, że aby doszło do rozwoju raka, obie kopie genu supresorowego nowotworu muszą zostać inaktywowane poprzez LOH lub mutację.

3. Co odróżnia monoalleliczne mutacje BRCA2 od biallelicznych?
A) Mutacje monoalleliczne prowadzą do natychmiastowego rozwoju raka.
B) Mutacje bialleliczne powodują natychmiastową niestabilność genetyczną.
C) Mutacje monoalleliczne są mniej powszechne w przypadku raka.
D) Mutacje bialleliczne nie wpływają na naprawę DNA.

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Mutacje bialleliczne powodują natychmiastową niestabilność genetyczną.

Wyjaśnienie:
Komórki z biallelicznymi mutacjami BRCA2 wykazują głęboką niestabilność genomową z powodu defektów w naprawie DNA i ochronie widełek replikacyjnych.

4. Jaka jest sygnatura mutacyjna związana z niedoborem BRCA2?
A) SBS3 i SBS8
B) Glikoliza i stres oksydacyjny
C) Aktywacja genu supresorowego nowotworu
D) Metylacja DNA

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: A) SBS3 i SBS8.

Wyjaśnienie:
Sygnatury podstawień jednozasadowych SBS3 i SBS8 są powiązane z niedoborem BRCA2, co prowadzi do odrębnych wzorców mutacji.

02. Rola metyloglioksalu (MGO) w rozwoju raka

Zrozumienie MGO

Metyloglioksal: metabolit glikolityczny wytwarzany podczas metabolizmu glukozy
Metyloglioksal (MGO) jest wysoce reaktywnym związkiem dikarbonylowym, który powstaje głównie jako produkt uboczny glikolizy. Powstaje podczas nieenzymatycznej degradacji dwóch glikolitycznych półproduktów: aldehydu 3-glicerynowego (G3P) i fosforanu dihydroksyacetonu (DHAP). Produkcja MGO jest nieuniknioną konsekwencją metabolizmu glukozy i odpowiada za ponad 90% wewnątrzkomórkowego MGO ( Phillips i Thornalley, 1993 ).

Enzymatyczne i nieenzymatyczne szlaki prowadzące do powstania MGO
1. Szlak glikolityczny:
- Głównym źródłem MGO jest nieenzymatyczna degradacja G3P i DHAP. W normalnych warunkach enzymy glikolityczne, takie jak izomeraza triozofosforanowa, regulują te półprodukty, ale ich niestabilność może prowadzić do spontanicznej degradacji ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

2. Ścieżki nieenzymatyczne:
- Peroksydacja lipidów: MGO może również tworzyć się podczas utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych poprzez peroksydację lipidów.
- Metabolizm aminokwasów: Metabolizm aminokwasów, takich jak treonina, może przyczyniać się do produkcji MGO.

Rola MGO w tworzeniu końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE)
MGO jest silnym czynnikiem glikującym, który szybko reaguje z grupami aminowymi w białkach, nukleotydach i fosfolipidach, tworząc końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE). AGE są powiązane z różnymi stanami patologicznymi, w tym cukrzycą, chorobami układu krążenia i rakiem ( Raamasamy i in., 2005 ). Niektóre ważne AGE to:

- MG-H1 (hydroimidazolon): Najobficiej występujący AGE pochodzący z MGO, utworzony głównie na resztach argininy.
- Nε-(karboksyetylo)lizyna (CEL): Utworzona na resztach lizyny.
- Dimery argininy i lizyny: powstające w wyniku sieciowania reszt argininy i lizyny.

Biowzmocniony Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS z przeciwutleniaczami, takimi jak kwercetyna i kurkumina, może pomóc złagodzić stres oksydacyjny i reakcje zapalne związane z AGE, wspierając ogólny stan zdrowia komórek i potencjalnie zmniejszając ryzyko raka.

Glikoliza i produkcja MGO

Efekt Warburga i glikoliza tlenowa w komórkach nowotworowych
Komórki nowotworowe wykazują wyjątkową adaptację metaboliczną znaną jako efekt Warburga, w ramach której wytwarzanie energii opiera się na tlenowej glikolizie, nawet w obecności dużej ilości tlenu. Prowadzi to do podwyższonych poziomów glikolitycznych półproduktów, zwiększając powstawanie MGO ( Hanahan i Weinberg, 2011 ).

MGO pochodzące z glikolizy i jego implikacje w metabolizmie raka
Ze względu na zwiększony przepływ glikolityczny w komórkach nowotworowych, produkcja MGO jest znacznie podwyższona, co powoduje:

- Zwiększony stres glikacyjny: wzmożone tworzenie AGE może zakłócać funkcję białek i przyczyniać się do powstawania nowotworów ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

- Mutageneza: MGO może reagować z nukleotydami, tworząc addukty DNA, co prowadzi do mutacji i niestabilności genomu ( Kwong i in., 2023 ).

Jak enzymy glikolityczne wpływają na poziomy MGO
1. System glioksalazy:
Układ glioksalazy, składający się z glioksalazy 1 (GLO1) i glioksalazy 2 (GLO2), detoksykuje MGO poprzez przekształcenie go w D-mleczan. Rozregulowanie tego układu może prowadzić do akumulacji MGO ( Thornalley, 1990 ).

2. Izomeraza triozofosforanowa:
Mutacje lub zmniejszona aktywność izomerazy triozofosforanowej mogą zwiększać poziomy MGO poprzez promowanie akumulacji G3P i DHAP.

3. Aldolaza i dehydrogenaza aldehydu 3-fosfoglicerynowego:
Zmieniona ekspresja lub funkcja tych enzymów może również wpływać na tworzenie MGO.

Proteoliza BRCA2 indukowana przez MGO

Mechanizm proteolizy i wyczerpanie BRCA2
MGO indukuje proteolizę BRCA2 poprzez szlak niezależny od ubikwityny i zależny od proteasomu, co powoduje przejściowe wyczerpanie białka BRCA2. Ta degradacja prowadzi do tymczasowej utraty funkcji BRCA2 hamujących nowotwór w zakresie naprawy DNA i ochrony widełek replikacyjnych ( Tan i in., 2017 ).

Dowody eksperymentalne łączące MGO z proteolizą BRCA2
- Badania in vitro: Linie komórkowe z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 wykazują znaczny ubytek białka BRCA2 po ekspozycji na MGO, czemu towarzyszą dowody na niestabilność widełek replikacyjnych ( Kwong i in., 2023 ).

– Modele mysie: Gruczolakoraki przewodowe trzustki u myszy niosących monoalleliczne mutacje BRCA2 i onkogenny KRAS wykazują sygnatury mutacyjne zgodne z niedoborem BRCA2 po ekspozycji na MGO.

Wpływ MGO na naprawę DNA i podpisy mutacyjne
1. Niedobór rekombinacji homologicznej:
Wywołany przez MGO niedobór BRCA2 prowadzi do defektów w rekombinacji homologicznej, powodując akumulację pęknięć dwuniciowych DNA.

2. Sygnatury mutacyjne:
Sygnatury mutacyjne SBS3 i SBS8, charakterystyczne dla niedoboru BRCA2, zidentyfikowano w genomach nowotworów z podwyższonymi poziomami MGO.

3. Niestabilność genomu:
Tymczasowe wyczerpanie BRCA2 przez MGO zwiększa niestabilność genomu, promując ewolucję genomu nowotworu.

Quiz: Rola metyloglioksalu (MGO) w rozwoju raka

1. Jakie jest główne źródło MGO w organizmie?
A) Fosforylacja oksydacyjna
B) Procesy naprawy DNA
C) Glikoliza
D) Utlenianie kwasów tłuszczowych

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) Glikoliza

Wyjaśnienie:
Ponad 90% wewnątrzkomórkowego MGO powstaje w wyniku glikolizy w wyniku degradacji aldehydu 3-glicerynowego i fosforanu dihydroksyacetonu.

2. W jaki sposób MGO tymczasowo wyłącza funkcje BRCA2?
A) Poprzez hamowanie glikolizy
B) Poprzez wywołanie proteolizy BRCA2
C) Poprzez aktywację genu supresorowego nowotworu
D) Promując podział komórek

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Przez wywołanie proteolizy BRCA2

Wyjaśnienie:
MGO indukuje proteolizę BRCA2 poprzez niezależny od ubikwityny i zależny od proteasomu mechanizm, co prowadzi do tymczasowego wyczerpania BRCA2.

3. Który z poniższych nie jest sygnaturą mutacyjną związaną z niedoborem BRCA2 indukowanym przez MGO?
A) SBS3
B) SBS8
C) ID6
D) Aktywacja genu supresorowego nowotworu

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: D) Aktywacja genu supresorowego nowotworu

Wyjaśnienie:
Sygnatury mutacyjne SBS3, SBS8 i ID6 są powiązane z niedoborem BRCA2, podczas gdy aktywacja genu supresorowego nowotworu nie jest sygnaturą.

3. Jaki jest wpływ podwyższonego poziomu MGO na komórki z monoallelicznymi mutacjami BRCA2?
A) Zwiększona proliferacja komórek
B) Większa wrażliwość na stres oksydacyjny
C) Przyspieszone wyczerpywanie się BRCA2 i zmiany mutacyjne
D) Ulepszone mechanizmy naprawy DNA

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) Przyspieszone zmniejszanie się poziomu BRCA2 i zmiany mutacyjne

Wyjaśnienie:
Komórki z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 są bardziej podatne na indukowaną przez MGO utratę BRCA2, co prowadzi do zwiększonych zmian mutacyjnych.

03. Ominięcie paradygmatu „dwóch trafień” Knudsona

Mechanizm obejścia paradygmatu Knudsona

Jak MGO przejściowo inaktywuje BRCA2 bez LOH
Hipoteza „dwóch trafień” Alfreda Knudsona głosi, że obie kopie genu supresorowego nowotworu muszą zostać inaktywowane, aby wywołać powstawanie raka. Jednakże ostatnie badania wykazały, że metabolit glikolityczny, metyloglioksal (MGO), może przejściowo inaktywować białko BRCA2 hamujące nowotwór bez konieczności drugiego „trafienia” lub utraty heterozygotyczności (LOH). To obejście zachodzi poprzez proteolizę (rozkład) białka BRCA2 na szlaku niezależnym od ubikwityny i zależnym od proteasomu ( Kwong i in., 2023 ).

Funkcjonalna haploinsufficiency i konsekwencje mutacyjne
U osób z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 (dotyczy jednej kopii) ekspozycja na MGO indukuje funkcjonalną haploinsufficiency poprzez zmniejszenie poziomów BRCA2 poniżej progu wymaganego do skutecznej naprawy DNA. To prowadzi do:

- Niestabilność genomu: Obniżone poziomy BRCA2 upośledzają rekombinację homologiczną, prowadząc do zwiększonych uszkodzeń DNA i niestabilności genomu ( Moynahan i Jasin, 2010 ).
- Niestabilność widełek replikacyjnych: Utrata BRCA2 powoduje również degradację widełek replikacyjnych, co dodatkowo pogłębia niestabilność genomu ( Schlacher i in., 2011 ).
- Zwiększone obciążenie mutacyjne: funkcjonalna haploinsufficiency sprzyja akumulacji mutacji i insercji/delecji (indeli) z podstawieniem pojedynczej zasady (SBS), charakterystycznych dla niedoboru BRCA2 ( Alexandrov i in., 2020 ).

Sygnatury podstawień jednozasadowych i ewolucja genomu raka
Tymczasowe wyczerpanie BRCA2 z powodu MGO skutkuje wyraźnymi sygnaturami mutacji:

- SBS3 i SBS8: Obniżone poziomy BRCA2 upośledzają rekombinację homologiczną, prowadząc do zwiększonych uszkodzeń DNA i niestabilności genomu ( Nik-Zainal i in., 2011 ).
- ID6 i ID8: utrata BRCA2 powoduje również degradację widełek replikacyjnych, co dodatkowo pogłębia niestabilność genomu ( Alexandrov i in., 2020 ).

Te sygnatury mutacji przyczyniają się do ewolucji genomu nowotworu, zapewniając mechaniczne powiązanie między glikolizą, wyczerpaniem BRCA2 i powstawaniem nowotworów.

Aby wesprzeć obronę komórkową przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez MGO, korzystne może być włączenie suplementów takich jak Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA . Suplement ten zawiera NADH, NAD+ i koenzym Q10, które są kluczowe dla metabolizmu energetycznego i mogą pomóc złagodzić skutki podwyższonej aktywności glikolitycznej.

Modele raka i narażenie na MGO

Mysie modele raka trzustki i organoidów ludzkiego raka piersi
Naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane modele myszy i organoidy ludzkiego raka piersi do zbadania wpływu MGO na rozwój raka:

- Model raka trzustki u myszy: W modelu raka trzustki sterowanym przez KRAS z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 (KPCBhet), ekspozycja na MGO powoduje przyspieszoną powstawanie nowotworów bez LOH ( Skoulidis al., 2010 ).

- Organoidy ludzkiego raka piersi: Organoidy pochodzące od pacjentów z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 wykazują sygnatury mutacyjne zgodne z niedoborem BRCA2 po ekspozycji na MGO ( Kwong i in., 2023 ).

Wpływ mutacji Kras i przeprogramowania metabolicznego
Onkogenne mutacje KRAS, które są powszechne w raku trzustki, sprzyjają glikolizie i przeprogramowaniu metabolicznemu, prowadząc do zwiększonej produkcji MGO ( Ying i in., 2012 ). Ta zmiana metaboliczna przyspiesza powstawanie nowotworów poprzez:

- Podnoszenie poziomów MGO: zwiększony przepływ glikolityczny podnosi poziomy MGO, wyczerpując BRCA2 i promując mutagenezę

- Zwiększanie zależności glikolitycznej: komórki nowotworowe stają się bardziej zależne od glikolizy, co jeszcze bardziej zaostrza akumulację MGO.

Epizodyczne zmiany mutacyjne z przerywaną ekspozycją na MGO
Przerywana ekspozycja na MGO prowadzi do epizodycznych zmian mutacyjnych z okresami przejściowego niedoboru BRCA2, po których następuje powrót do zdrowia. Ta cykliczna mutageneza umożliwia komórkom gromadzenie się w czasie mutacji związanych z nowotworem, napędzając ewolucję genomu nowotworu ( Kwong i in., 2023 ).

Wpływy środowiskowe i dietetyczne

Wpływ zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca, na poziomy MGO
Zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca i zespół metaboliczny, charakteryzują się podwyższonym poziomem glukozy we krwi, zwiększającym produkcję MGO poprzez glikolizę ( Schalkwijk i Stehouwer, 2020 ).

- HbA1C jako marker: Podwyższony poziom HbA1C, marker długoterminowej kontroli glukozy, koreluje ze podwyższonym poziomem MGO u pacjentów z cukrzycą ( Beisswenger i in., 1999 ). 

Wpływ diety wysokoglukozowej na ryzyko raka
Dieta bogata w rafinowane węglowodany i cukry może zaostrzyć metabolizm glukozy i powstawanie MGO. Taka dieta wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka ze względu na:

- Wzmocniona glikoliza: Podwyższony poziom glukozy sprzyja glikolizie i produkcji MGO.

- Zwiększone tworzenie się AGE: MGO reaguje z białkami, tworząc końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE), przyczyniając się do stresu oksydacyjnego i powstawania nowotworów ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

Toksyny środowiskowe wpływające na funkcję BRCA2
Toksyny środowiskowe wpływające na funkcję BRCA2:

- Formaldehyd i aldehyd octowy: oba związki selektywnie powodują proteolizę BRCA2, indukując haploinsufficiency w komórkach z monoallelicznymi mutacjami BRCA2 ( Tan i in., 2017 ).

- Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA): występujące w dymie papierosowym i grillowanym mięsie, WWA mogą uszkadzać DNA i nasilać mutagenezę ( Kucab i in., 2019 ). 

Implikacje dla profilaktyki raka

Monitorowanie poziomów MGO w celu wczesnego wykrywania ryzyka raka
Wykrycie podwyższonych poziomów MGO może zapewnić wczesny wskaźnik ryzyka raka:

- Badania krwi HbA1C: Poziomy MGO można mierzyć pośrednio za pomocą badań krwi HbA1C, które odzwierciedlają długoterminową kontrolę poziomu glukozy ( Beisswenger i in., 1999 ). 

Strategie zmniejszania narażenia na MGO poprzez dietę i leki

1. Interwencje dietetyczne:
- Ogranicz rafinowane cukry i węglowodany: Ograniczanie żywności o wysokim indeksie glikemicznym może zmniejszyć produkcję MGO.
- Zwiększ spożycie przeciwutleniaczy: Pokarmy bogate w przeciwutleniacze mogą pomóc zneutralizować szkodliwe działanie MGO.

2. Podejścia farmakologiczne:
- Metformina: Metformina, powszechnie stosowana w leczeniu cukrzycy, może obniżać ogólnoustrojowe poziomy MGO ( Beisswenger i in., 1999 ).

Potencjalne interwencje terapeutyczne ukierunkowane na glikolizę i MGO
Ukierunkowanie na glikolizę i produkcję MGO przedstawia potencjalną strategię zapobiegania i leczenia nowotworów:

1. Modulacja układu glioksalazy:
- Aktywacja GLO1: Zwiększenie aktywności glioksalazy 1 może zmniejszyć poziomy MGO, poprawiając stres glikacyjny ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

2. Inhibitory glikolityczne:
- 3-bromopirogronian: 3-bromopirogronian ( Zhang i in., 2019 ).

Quiz: Ominięcie paradygmatu „dwóch trafień” Knudsona

1. W jaki sposób MGO omija paradygmat „dwóch trafień” Knudsona?
A) Poprzez trwałą inaktywację obu alleli BRCA2
B) Przez indukcję mutacji SBS obejmujących cały genom
C) Przez przejściową inaktywację białka BRCA2 poprzez proteolizę
D) Poprzez zwiększenie metabolizmu glukozy w komórkach nowotworowych

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) Przez przejściową inaktywację białka BRCA2 poprzez proteolizę.

Wyjaśnienie:
MGO tymczasowo wyłącza funkcje BRCA2 hamujące nowotwór poprzez proteolizę, co prowadzi do zmian mutacyjnych bez LOH.

2. Jakie są charakterystyczne sygnatury mutacji powiązane z inaktywacją BRCA2 przez MGO?
A) ID6 i SBS5
B) ID8 i SBS3
C) SBS8 i fosforylacja oksydacyjna
D) Metylacja DNA i końcowe produkty zaawansowanej glikacji

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) ID8 i SBS3

Wyjaśnienie:
Sygnatury mutacyjne SBS3 i ID8 są powiązane z niedoborem BRCA2 indukowanym przez MGO, co powoduje specyficzne zmiany w genomie nowotworu.

3. Które toksyny środowiskowe zmniejszają poziom białka BRCA2?
A) Formaldehyd i aldehyd octowy
B) Pestycydy i herbicydy
C) Ołów i rtęć
D) Antybiotyki i leki przeciwwirusowe

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: A) Formaldehyd i aldehyd octowy

Wyjaśnienie:
Formaldehyd i aldehyd octowy selektywnie powodują proteolizę BRCA2, indukując haploinsufficiency w komórkach niosących monoalleliczne mutacje BRCA2.

4. Jakie potencjalne strategie można zastosować do monitorowania ryzyka nowotworu związanego z MGO?
A) Badanie krwi na poziom HbA1C
B) Testy genetyczne na LOH
C) Pomiar poziomów NAD+
D) Skany PET nowotworów

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: A) Badanie krwi na poziom HbA1C

Wyjaśnienie:
Metyloglioksal można wykryć za pomocą badań krwi HbA1C, co stanowi potencjalny marker monitorowania ryzyka raka.

04. Przeprogramowanie metaboliczne i ryzyko raka

Aktywacja onkogenów i glikolizy

Efekt Warburga i wymagania metaboliczne komórek nowotworowych
Efekt Warburga, cecha charakterystyczna metabolizmu nowotworu, opisuje, w jaki sposób komórki nowotworowe w dużym stopniu opierają się na glikolizie w celu produkcji energii, nawet w obecności wystarczającej ilości tlenu (glikoliza tlenowa). Ta zmiana metaboliczna zaspokaja zwiększone zapotrzebowanie komórek nowotworowych na energię i prekursory biosyntezy, promując szybką proliferację komórek ( Hanahan i Weinberg, 2011 ). Kluczowe cechy obejmują:

– Zwiększony wychwyt glukozy: Komórki nowotworowe wykazują wysoki wychwyt glukozy, często wykrywalny za pomocą skanowania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).
- Produkcja mleczanu: Pirogronian jest przekształcany w mleczan zamiast wchodzić w cykl kwasu trikarboksylowego (TCA).
- Zmniejszona fosforylacja oksydacyjna: Następuje względne zmniejszenie oddychania mitochondrialnego.

Onkogenne mutacje KRAS i ich wpływ na glikolizę
Onkogenne mutacje w genie KRAS są powszechne w przypadku nowotworów, takich jak rak trzustki, jelita grubego i płuc. Mutacje te prowadzą do aktywacji dalszych szlaków sygnałowych, które przeprogramowują metabolizm komórkowy, wzmacniając glikolizę ( Ying i in., 2012 ).

- Wzmocniony metabolizm glukozy: mutacje KRAS zwiększają ekspresję transportera glukozy i aktywność enzymów glikolitycznych.
- Zwiększona produkcja MGO: Podwyższona glikoliza prowadzi do zwiększonej produkcji metyloglioksalu (MGO), produktu ubocznego glikolizy.

Rola szlaku von Hippela-Lindaua w przeprogramowaniu metabolicznym
Szlak von Hippela-Lindaua (VHL) odgrywa kluczową rolę w przeprogramowaniu metabolicznym poprzez regulację indukowanego niedotlenieniem czynnika 1-alfa (HIF-1α). W warunkach normoksycznych VHL celuje w HIF-1α w celu degradacji. Jednakże w warunkach niedotlenienia lub z powodu mutacji VHL:

- Stabilizacja HIF-1α: HIF-1α gromadzi się, aktywując geny zaangażowane w glikolizę i angiogenezę ( Semenza, 2010 ).
- Przesunięcie glikolityczne: HIF-1α zwiększa poziom enzymów glikolitycznych, wzmacniając glikolizę i promując efekt Warburga.

Zaburzenia metaboliczne i podatność na raka

Cukrzyca i podwyższony poziom glukozy we krwi
Cukrzyca, szczególnie cukrzyca typu 2, charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią (wysokim poziomem glukozy we krwi). Stan ten znacząco zwiększa ryzyko nowotworu z powodu:

- Wzmocniona glikoliza: Wysoki poziom glukozy napędza glikolizę, zwiększając produkcję MGO ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

- Stres glikacji: Podwyższony poziom glukozy we krwi sprzyja glikacji, prowadząc do powstania końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE), które przyczyniają się do stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.

Akumulacja metyloglioksalu w otyłości i zespole metabolicznym
Otyłość i zespół metaboliczny są powiązane z podwyższonym poziomem MGO z powodu:

- Insulinooporność: Insulinooporność u osób otyłych prowadzi do hiperglikemii, zwiększając produkcję MGO poprzez glikolizę ( Uribarri i in., 2015 ).

- Zapalenie tkanki tłuszczowej: przewlekłe zapalenie u osób otyłych zaostrza stres oksydacyjny, promując stres glikacyjny.

Zaawansowane produkty końcowe glikacji (AGE) i ryzyko raka
Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE) to szkodliwe związki powstające w wyniku reakcji MGO z białkami i lipidami. AGE przyczyniają się do ryzyka raka poprzez:

- Wywoływanie stresu oksydacyjnego: AGE mogą aktywować wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), powodując uszkodzenie DNA ( Ramasamy i in., 2005 ).

– Wywoływanie stanu zapalnego: AGE aktywują receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE), promując sygnalizację prozapalną.

Nutriop Longevity® Bio-wzmocniony chlorowodorek berberyny
Włączenie Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL do swojego schematu leczenia również może być korzystne. Berberyna znana jest ze swoich silnych efektów modulujących metabolizm, które obejmują zwiększenie wrażliwości na insulinę, obniżenie poziomu cukru we krwi i zarządzanie profilami lipidowymi – wszystkie czynniki krytyczne dla zdrowia metabolicznego i zapobiegania nowotworom. Potencjalnie obniżając ogólnoustrojowy stan zapalny i łagodząc skutki glikacji, berberyna zapewnia uzupełniające podejście do zarządzania metabolizmem w zmniejszaniu ryzyka raka.

Podejścia terapeutyczne ukierunkowane na glikolizę

Inhibitory glikolityczne i ich wpływ na metabolizm raka
Inhibitory glikolityczne to związki działające na kluczowe enzymy na szlaku glikolitycznym, zmniejszające proliferację komórek nowotworowych. Niektóre godne uwagi inhibitory obejmują:

- 3-bromopirogronian (3-BP): hamuje heksokinazę, zmniejszając glikolizę i produkcję MGO ( Zhang i in., 2019 ).

- 2-deoksy-D-glukoza (2-DG): analog glukozy, który konkurencyjnie hamuje wychwyt glukozy i glikolizę ( Dwarakanath i in., 2009 ). 

Metformina i inne leki zmniejszające poziom MGO
Wykazano, że metformina, powszechnie stosowana w leczeniu cukrzycy, zmniejsza ogólnoustrojowe poziomy MGO poprzez poprawę wrażliwości na insulinę i obniżenie poziomu glukozy we krwi ( Beisswenger i in., 1999 ). Inni potencjalni agenci to:

- Aminoguanidyna: Hamuje tworzenie MGO poprzez blokowanie jego reakcji z grupami aminowymi.

- Aktywatory glioksalazy 1 (GLO1): Aktywatory glioksalazy 1 (GLO1) ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).

Strategie dietetyczne mające na celu obniżenie poziomu glukozy we krwi i MGO

2. Dieta niskoglikemiczna: Ograniczenie rafinowanych węglowodanów i cukrów może pomóc obniżyć poziom glukozy we krwi i produkcję MGO.
2. Pokarmy bogate w przeciwutleniacze: pokarmy bogate w przeciwutleniacze, takie jak jagody i zielone warzywa liściaste, mogą neutralizować stres oksydacyjny wywołany przez MGO.
3. Dieta przeciwzapalna: włączenie pokarmów przeciwzapalnych, takich jak ryby bogate w kwasy omega-3, kurkuma i imbir, może zmniejszyć stan zapalny związany ze stresem glikacyjnym.

Quiz: Przeprogramowanie metaboliczne i ryzyko raka

1. Jaka jest cecha charakterystyczna metabolizmu nowotworu, która wiąże się ze zwiększoną glikolizą?
A) Fosforylacja oksydacyjna
B) Efekt Warburga
C) Proteoliza indukowana MGO
D) Utlenianie kwasów tłuszczowych

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Efekt Warburga

Wyjaśnienie:
Efekt Warburga opisuje zwiększoną zależność od glikolizy w produkcji energii w komórkach nowotworowych, nawet w obecności tlenu.

2. Które zaburzenie metaboliczne wiąże się z podwyższonym poziomem MGO?
A) Choroby układu krążenia
B) Anemia
C) Cukrzyca
D) Zapalenie stawów

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) Cukrzyca

Wyjaśnienie:
Cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca typu 2, jest powiązana z wysokim poziomem glukozy we krwi, co prowadzi do zwiększonego tworzenia MGO.

3. Jaka jest pierwotna rola onkogennych mutacji KRAS w metabolizmie nowotworów?
A) Zwiększenie metabolizmu glukozy i glikolizy
B) Zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych
C) Aktywacja szlaku von Hippel-Lindau
D) Hamowanie fosforylacji oksydacyjnej

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: A) Zwiększenie metabolizmu glukozy i glikolizy.

Wyjaśnienie:
Onkogenne mutacje KRAS promują przeprogramowanie metaboliczne w kierunku glikolizy, zwiększając metabolizm glukozy w komórkach nowotworowych.

4. Jakie podejście terapeutyczne jest powszechnie stosowane w celu zmniejszenia stężenia MGO u pacjentów z cukrzycą?
A) Immunoterapia
B) Metformina
C) Chemioterapia
D) Radioterapia

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Metformina

Wyjaśnienie:
Wiadomo, że metformina zmniejsza ogólnoustrojowe stężenie metyloglioksalu u pacjentów z cukrzycą, potencjalnie zmniejszając ryzyko raka.

05. Przyszłe kierunki profilaktyki i badań nad rakiem

Rozszerzanie badań nad interakcją gen-środowisko

Identyfikacja czynników środowiskowych wpływających na funkcję BRCA2
Czynniki środowiskowe znacząco wpływają na ryzyko zachorowania na nowotwory, szczególnie u osób z predyspozycjami genetycznymi, takimi jak mutacje BRCA2. Identyfikacja i zrozumienie tych czynników może pomóc w dostosowaniu środków zapobiegawczych. Kluczowe obszary zainteresowania obejmują:  Kluczowe cechy obejmują:

- Dieta i indeks glikemiczny: Diety bogate w rafinowane cukry mogą podnosić poziom glukozy i metyloglioksalu (MGO) we krwi, przyczyniając się do wyczerpania BRCA2 ( Beisswenger i in., 1999 ).
- Narażenie chemiczne: Narażenie na formaldehyd i aldehyd octowy, powszechne w warunkach przemysłowych oraz dym tytoniowy, może wywołać proteolizę BRCA2 ( Tan i in., 2017 ).

Badanie podatności genetycznej na wyzwania metaboliczne
Różnice genetyczne w genach związanych z metabolizmem mogą wpływać na to, jak jednostki reagują na wyzwania dietetyczne i środowiskowe. Obszary badawcze obejmują: 

- Układ glioksalazy: zmiany w glioksalazie 1 (GLO1), enzymie biorącym udział w detoksykacji MGO, mogą wpływać na podatność na indukowane przez MGO wyczerpanie BRCA2 ( Rabbani i Thornalley, 2015 ).
- Transportery glukozy: polimorfizmy genetyczne wpływające na ekspresję transportera glukozy mogą wpływać na poziomy glikemii i produkcję MGO ( Schalkwijk i Stehouwer, 2020 ).

Integracja genomiki i nauk o środowisku w profilaktyce raka
Połączenie danych genomicznych z informacjami na temat narażenia środowiskowego może poprawić naszą wiedzę na temat interakcji gen-środowisko. Strategie obejmują:

- Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS): identyfikacja loci genetycznych powiązanych z zaburzeniami metabolicznymi i ryzykiem raka ( Nik-Zainal i in., 2011 ).
- Badania narażenia: pomiar całkowitego narażenia środowiskowego w celu identyfikacji modyfikowalnych czynników ryzyka ( Wild, 2012 ).

Biomarkery krwi i wczesne wykrywanie

Opracowywanie badań krwi na poziom MGO i HbA1C
Opracowanie badań krwi na obecność MGO i HbA1C ma kluczowe znaczenie dla wczesnego wykrywania zaburzeń metabolicznych związanych z nowotworami. Te biomarkery odzwierciedlają stan metaboliczny, na który mogą wpływać interwencje dietetyczne i suplementy, takie jak Nutriop Longevity® PURE-NMN, które mogą pomóc w kontrolowaniu glikolizy i obniżeniu poziomu MGO. Obiecujące markery obejmują:

- Metyloglioksal (MGO): Podwyższony poziom MGO jest powiązany z zespołem metabolicznym i cukrzycą ( Uribarri i in., 2015 ).

- HbA1C (hemoglobina glikowana): HbA1C odzwierciedla długoterminowy poziom glukozy we krwi i jest skorelowany ze stężeniami MGO.

Łączenie testów genetycznych z markerami metabolicznymi
Integracja testów genetycznych pod kątem mutacji BRCA2 z markerami metabolicznymi może poprawić przewidywanie ryzyka. Strategie obejmują:

- Skala ryzyka poligenicznego (PRS): połączenie wielu wariantów genetycznych w celu ilościowego określenia ryzyka raka ( Mavaddat i in., 2019 ).

- Profilowanie metabolomiczne: kompleksowa analiza metabolitów w celu identyfikacji zmian metabolicznych związanych z ryzykiem raka ( Gonzalez-Freire i in., 2020 ).

Strategie wczesnej interwencji oparte na indywidualnych czynnikach ryzyka
Identyfikacja osób z grupy wysokiego ryzyka pozwala na wczesną interwencję, obejmującą:

– Modyfikacje stylu życia: zmiany w diecie, ćwiczenia i zaprzestanie palenia w celu zmniejszenia metabolicznych czynników ryzyka.

- Interwencje farmakologiczne: Leki takie jak metformina i inhibitory glikolityczne w celu kontrolowania poziomu MGO ( Beisswenger i in., 1999 ).

Medycyna spersonalizowana i terapie nowotworowe

Dostosowywanie strategii zapobiegania nowotworom do profili ryzyka genetycznego
Dostosowanie strategii zapobiegania nowotworom do indywidualnych profili genetycznych i metabolicznych może znacznie zwiększyć skuteczność. Produkty takie jak Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA oferują kombinację NADH, NAD+ i przeciwutleniaczy, które są niezbędne do wspierania funkcji komórkowych w warunkach stresu związanego z chorobami nowotworowymi. Kluczowe elementy obejmują:

– Poradnictwo genetyczne: dla osób, u których w rodzinie występowały nowotwory lub znane mutacje BRCA2.

– Regularne badania przesiewowe: wzmocniony nadzór w celu wczesnego wykrywania, np. MRI piersi w przypadku nosicieli mutacji BRCA2.

Integracja zarządzania metabolizmem z planami leczenia raka
Połączenie leczenia metabolicznego z tradycyjnymi terapiami przeciwnowotworowymi może poprawić wyniki. Potencjalne podejścia obejmują:

- Terapia metforminą: Obniża poziom glukozy i MGO we krwi, jednocześnie zwiększając skuteczność leczenia raka ( Pollak, 2012 ). 

- Wsparcie żywieniowe: diety o niskim indeksie glikemicznym i żywność bogata w przeciwutleniacze wspierające zdrowie metaboliczne.

Nowe terapie ukierunkowane na mechanizmy inaktywacji BRCA2
Opracowanie terapii ukierunkowanych na ścieżki inaktywacji BRCA2 może zaoferować nowe możliwości leczenia:

- Inhibitory PARP: Wykorzystaj niedobór BRCA2 do osiągnięcia syntetycznej śmiertelności ( Lord i Ashworth, 2017 ). 
- Inhibitory glikolityczne: zmniejszają produkcję MGO poprzez hamowanie glikolizy ( Zhang i in., 2019 ).

Quiz: Przyszłe kierunki profilaktyki i badań nad rakiem

1. Jaki czynnik środowiskowy należy uwzględnić w strategiach zapobiegania nowotworom ukierunkowanych na funkcję BRCA2?
A) Promieniowanie ultrafioletowe
B) Poziom metyloglioksalu
C) Narażenie na pestycydy
D) Zanieczyszczenie metalami ciężkimi

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Poziom metyloglioksalu

Wyjaśnienie:
Na poziom metyloglioksalu wpływa dieta i warunki metaboliczne, potencjalnie wpływając na funkcję BRCA2 i ryzyko raka.

2. Jaki jest potencjalny marker wczesnego wykrywania zaburzeń metabolicznych związanych z nowotworem?
A) Mutacje genetyczne
B) Poziom hemoglobiny
C) HbA1C
D) Cytokiny zapalne

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: C) HbA1C

Wyjaśnienie:
Poziom HbA1C może wskazywać na podwyższony poziom glukozy we krwi i metyloglioksalu, stanowiąc potencjalny marker ryzyka nowotworu spowodowanego zaburzeniami metabolicznymi.

3. W jaki sposób medycyna spersonalizowana może usprawnić profilaktykę i leczenie nowotworów?
A) Poprzez zapewnienie ogólnych testów przesiewowych na raka
B) Poprzez integrację genetycznych profili ryzyka ze markerami metabolicznymi
C) Poprzez standaryzację planów leczenia dla wszystkich pacjentów
D) Poprzez opracowanie uniwersalnych szczepionek przeciwnowotworowych

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: B) Poprzez integrację genetycznych profili ryzyka ze markerami metabolicznymi

Wyjaśnienie:
Medycyna spersonalizowana wykorzystuje genetyczne profile ryzyka i markery metaboliczne, aby dostosować strategie zapobiegania i leczenia nowotworów do indywidualnych potrzeb.

4. Jakie podejście terapeutyczne można zastosować, aby zapobiec inaktywacji BRCA2 przez MGO?
A) Inhibitory glikolityczne
B) Środki metylujące DNA
C) Leki immunosupresyjne
D) Radioterapia

Kliknij tutaj, aby wyświetlić odpowiedź.

Prawidłowa odpowiedź: A) Inhibitory glikolityczne

Wyjaśnienie:
Inhibitory glikolityczne mogą zmniejszać wytwarzanie MGO poprzez ograniczanie glikolizy, zapobiegając w ten sposób proteolizie i inaktywacji BRCA2.