01. Het paradigma van tumoronderdrukking

Knudsons ‘Two-Hit’-paradigma uitgelegd

De oorspronkelijke ‘Two-Hit’-hypothese begrijpen
In 1971 stelde Alfred Knudson de baanbrekende 'two-hit'-hypothese voor om de ontwikkeling van erfelijk retinoblastoom, een zeldzame vorm van oogkanker bij kinderen, te verklaren. Volgens deze hypothese waren twee opeenvolgende genetische "hits" of mutaties nodig om beide allelen van een tumorsuppressorgen te inactiveren, wat tot kanker leidde. Individuen met erfelijk retinoblastoom erven één gemuteerde kopie van het RB1-gen (eerste hit) en verwerven een tweede mutatie (tweede hit) in het resterende wildtype allel, resulterend in tumorvorming ( Knudson, 1971 ).

De rol van BRCA2 bij DNA-reparatie en tumoronderdrukking
Het BRCA2-gen (Breast Cancer 2) codeert voor een eiwit dat een cruciale rol speelt bij het handhaven van de genomische stabiliteit door het repareren van dubbelstrengige DNA-breuken door middel van homologe recombinatie. Het eiwit beschermt ook vastgelopen DNA-replicatievorken, waardoor genomische instabiliteit en tumorigenese worden voorkomen. Om de cellulaire gezondheid onder deze stressomstandigheden te ondersteunen, kan het aanvullen met Nutriop Longevity® PURE-NAD+ helpen de noodzakelijke NAD+-niveaus op peil te houden, waardoor de natuurlijke herstelmechanismen van het lichaam worden versterkt.

Personen met BRCA2-kiembaanmutaties hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van borst-, eierstok-, pancreas- en andere vormen van kanker als gevolg van het onvermogen van cellen om DNA-schade effectief te herstellen. (Venkitaraman, 2014).

Genetische mutaties en het concept van verlies van heterozygotie (LOH)
Knudson's 'two-hit'-hypothese introduceerde het concept van loss-of-heterozygosity (LOH), dat optreedt wanneer een mutatie beide allelen van een tumorsuppressorgen beïnvloedt. Bij personen met erfelijke kankersyndromen wordt de eerste mutatie geërfd (kiembaan) en de tweede verworven (somatisch), wat leidt tot volledige inactivatie van de tumoronderdrukkende functie van het gen. LOH is een kenmerk van tumoren met biallelische BRCA2-mutaties, resulterend in diepgaande genomische instabiliteit ( Gudmundsson et al., 1995 ).

De rol van BRCA2 bij kankerpreventie

Overzicht van de BRCA2-gen- en eiwitfuncties
Het BRCA2-gen bevindt zich op chromosoom 13q12-13 en codeert voor een eiwit van 3.418 aminozuren. De belangrijkste functies zijn onder meer:

- Homologe recombinatie: faciliteert het nauwkeurige herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken door het RAD51-eiwit te recruteren op plaatsen van schade ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Bescherming van replicatievorken: het voorkomen van de afbraak van vastgelopen replicatievorken door ontluikende DNA-strengen te beschermen ( Schlacher et al., 2011 ).

BRCA2's betrokkenheid bij homologe recombinatie en replicatievorkbescherming

- Homologe recombinatie: BRCA2 bindt RAD51 via zijn BRC-herhalingen, waardoor het eiwit naar plaatsen van DNA-schade wordt geleid voor strenginvasie en homologe recombinatie ( Chen et al., 1998 ).
- Bescherming van de replicatievork: BRCA2 voorkomt de afbraak van nieuw gesynthetiseerd DNA bij vastgelopen replicatievorken, waardoor de vorkstabiliteit wordt gewaarborgd en genomische instabiliteit wordt voorkomen ( Schlacher et al., 2011 ).

Mutationele handtekeningen geassocieerd met BRCA2-deficiëntie

- Single-Base Substituties (SBS): De handtekeningen SBS3 en SBS8 worden in verband gebracht met BRCA2-deficiëntie ( Alexandrov et al., 2020 ).
- Indels (ID): Handtekeningen ID6 en ID8 zijn gekoppeld aan het verlies van de BRCA2-functie ( Nik-Zainal et al., 2011 ).

Deze mutatiesignaturen benadrukken de genomische instabiliteit en foutgevoelige herstelroutes die kenmerkend zijn voor BRCA2-deficiënte tumoren.

Beperkingen van de ‘Two-Hit’-theorie

Toenemend bewijs van monoallelische BRCA2-mutaties bij kankers zonder LOH
Recente studies hebben de 'two-hit'-theorie van Knudson uitgedaagd door aan te tonen dat monoallelische BRCA2-mutaties predisponeren voor de ontwikkeling van kanker zonder het klassieke verlies van heterozygotie. Alvleesklierkanker in muismodellen die monoallelische BRCA2-mutaties dragen, behoudt bijvoorbeeld vaak een functionele kopie van het gen ( Skoulidis al., 2010 ).

Voorbeelden van kankerontwikkeling in cellen met één functionerende kopie van BRCA2
- Pancreaskanker: In muismodellen met KRAS-aangedreven pancreaskanker versnellen monoallelische BRCA2-mutaties de carcinogenese zonder LOH ( Skoulidis al., 2010 ).
- Borstkanker: Menselijke borstkankerorganoïden afkomstig van patiënten met monoallelische BRCA2-mutaties vertonen mutatiekenmerken die verband houden met BRCA2-deficiëntie ( Kwong et al., 2023 ).

Implicaties voor de ontwikkeling van kanker en risicobeoordeling
De bevindingen suggereren dat individuen met een monoallelische BRCA2-mutatie kwetsbaarder zijn voor aanvullende genetische of omgevingsstressoren die de tumoronderdrukkende functies van het resterende functionele BRCA2-allel tijdelijk kunnen uitschakelen. Deze kwetsbaarheid draagt ​​bij aan de accumulatie van kankerverwekkende mutaties, zelfs zonder permanente LOH.

Quiz: het paradigma van tumoronderdrukking

1. Wat is de belangrijkste functie van het BRCA2-gen?
A) Regulatie van het glucosemetabolisme
B) Bescherming van DNA-replicatievorken en DNA-reparatie
C) Remming van celdeling
D) Activering van tumorgene routes

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Bescherming van DNA-replicatievorken en DNA-reparatie.

Uitleg:
BRCA2 is cruciaal bij DNA-herstel door middel van homologe recombinatie en replicatievorkbescherming, waardoor genetische instabiliteit wordt voorkomen.

2. Welk concept staat centraal in Knudsons 'two-hit'-hypothese?
A) Mutationele handtekening
B) Glycolyse
C) Verlies van heterozygotie (LOH)
D) Geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE’s)

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) Verlies van heterozygotie (LOH)

Uitleg:
De hypothese van Knudson suggereert dat beide kopieën van een tumorsuppressorgen moeten worden geïnactiveerd via LOH of mutatie voor de ontwikkeling van kanker.

3. Wat onderscheidt monoallelische BRCA2-mutaties van biallelische mutaties?
A) Monoallelische mutaties leiden tot de onmiddellijke ontwikkeling van kanker.
B) Biallelische mutaties veroorzaken onmiddellijke genetische instabiliteit.
C) Monoallelische mutaties komen minder vaak voor bij kanker.
D) Biallelische mutaties hebben geen invloed op het DNA-herstel.

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Biallelische mutaties veroorzaken onmiddellijke genetische instabiliteit.

Uitleg:
Cellen met biallelische BRCA2-mutaties vertonen diepgaande genomische instabiliteit als gevolg van defecten in DNA-reparatie en replicatievorkbescherming.

4. Wat is een mutatiesignatuur geassocieerd met BRCA2-deficiëntie?
A) SBS3 en SBS8
B) Glycolyse en oxidatieve stress
C) Activering van tumorsuppressorgenen
D) DNA-methylatie

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: A) SBS3 en SBS8.

Uitleg:
Substitutiesignaturen met één basis SBS3 en SBS8 zijn gekoppeld aan BRCA2-deficiëntie, wat leidt tot verschillende mutatiepatronen.

02. De rol van methylglyoxal (MGO) bij de ontwikkeling van kanker

MGO begrijpen

Methylglyoxal: een glycolytische metaboliet die wordt geproduceerd tijdens het glucosemetabolisme
Methylglyoxal (MGO) is een zeer reactieve dicarbonylverbinding die voornamelijk ontstaat als bijproduct van de glycolyse. Het wordt geproduceerd tijdens de niet-enzymatische afbraak van twee glycolytische tussenproducten: glyceraldehyde-3-fosfaat (G3P) en dihydroxyacetonfosfaat (DHAP). De productie van MGO is een onvermijdelijk gevolg van het glucosemetabolisme en is verantwoordelijk voor meer dan 90% van het intracellulaire MGO ( Phillips & Thornalley, 1993 ).

Enzymatische en niet-enzymatische routes die leiden tot MGO-vorming
1. Glycolytische route:
- De niet-enzymatische afbraak van G3P en DHAP is de primaire bron van MGO. Onder normale omstandigheden reguleren glycolytische enzymen zoals triosefosfaatisomerase deze tussenproducten, maar hun instabiliteit kan leiden tot spontane afbraak ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Niet-enzymatische routes:
- Lipidenperoxidatie: MGO kan zich ook vormen tijdens de oxidatie van meervoudig onverzadigde vetzuren via lipideperoxidatie.
- Aminozuurmetabolisme: Het metabolisme van aminozuren zoals threonine kan bijdragen aan de productie van MGO.

De rol van MGO bij het vormen van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE’s)
MGO is een krachtig glycerend middel dat snel reageert met aminogroepen in eiwitten, nucleotiden en fosfolipiden om geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) te vormen. AGE's zijn betrokken bij verschillende pathologische aandoeningen, waaronder diabetes, hart- en vaatziekten en kanker ( Ramasamy et al., 2005 ). Enkele belangrijke AGE’s zijn onder meer:

- MG-H1 (Hydroimidazolon): De meest voorkomende AGE afgeleid van MGO, voornamelijk gevormd op arginineresiduen.
- Nε-(Carboxyethyl)lysine (CEL): Gevormd op lysineresiduen.
- Arginine-Lysine-dimeren: resulteren uit de verknoping van arginine- en lysineresiduen.

De Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Resveratrol PLUS met antioxidanten zoals Quercetine en Curcumine kan de oxidatieve stress en ontstekingsreacties geassocieerd met AGE’s helpen verminderen, de algehele cellulaire gezondheid ondersteunen en mogelijk het risico op kanker verminderen.

Glycolyse en MGO-productie

Het Warburg-effect en aërobe glycolyse in kankercellen
Kankercellen vertonen een unieke metabolische aanpassing die bekend staat als het Warburg-effect, waarbij ze afhankelijk zijn van aërobe glycolyse voor de productie van energie, zelfs in de aanwezigheid van voldoende zuurstof. Dit leidt tot verhoogde niveaus van glycolytische tussenproducten, waardoor de vorming van MGO toeneemt ( Hanahan & Weinberg, 2011 ).

Van glycolyse afgeleide MGO en de implicaties ervan in het kankermetabolisme
Vanwege de verhoogde glycolytische flux in kankercellen is de MGO-productie aanzienlijk verhoogd, wat resulteert in:

- Verhoogde glycatiestress: verbeterde vorming van AGE's kan de eiwitfunctie verstoren en bijdragen aan het ontstaan van tumoren ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Mutagenese: MGO kan reageren met nucleotiden om DNA-adducten te vormen, wat leidt tot mutaties en genomische instabiliteit ( Kwong et al., 2023 ).

Hoe glycolytische enzymen de MGO-niveaus beïnvloeden
1. Glyoxalase-systeem:
Het glyoxalasesysteem, bestaande uit glyoxalase 1 (GLO1) en glyoxalase 2 (GLO2), ontgift MGO door het om te zetten in D-lactaat. Ontregeling van dit systeem kan leiden tot accumulatie van MGO ( Thornalley, 1990 ).

2. Triosefosfaat-isomerase:
Mutaties of verminderde activiteit in triosefosfaatisomerase kunnen de MGO-niveaus verhogen door de accumulatie van G3P en DHAP te bevorderen.

3. Aldolase en glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase:
Veranderde expressie of functie van deze enzymen kan ook de MGO-vorming beïnvloeden.

MGO-geïnduceerde proteolyse van BRCA2

Proteolysemechanisme en BRCA2-uitputting
MGO induceert BRCA2-proteolyse via een ubiquitine-onafhankelijke, proteasoom-afhankelijke route, resulterend in de tijdelijke uitputting van het BRCA2-eiwit. Deze afbraak leidt tot een tijdelijk verlies van de tumoronderdrukkende functies van BRCA2 bij DNA-reparatie en replicatievorkbescherming ( Tan et al., 2017 ).

Experimenteel bewijs dat MGO koppelt aan BRCA2-proteolyse
- In vitro onderzoeken: Cellijnen met monoallelische BRCA2-mutaties vertonen een significante uitputting van het BRCA2-eiwit na blootstelling aan MGO, vergezeld van bewijs van instabiliteit van de replicatievork ( Kwong et al., 2023 ).

- Muismodellen: Ductale adenocarcinomen van de pancreas bij muizen die monoallelische BRCA2-mutaties en oncogene KRAS dragen, vertonen mutatiesignaturen die consistent zijn met BRCA2-deficiëntie na blootstelling aan MGO.

Impact van MGO op DNA-herstel en mutatiesignaturen
1. Homologe recombinatiedeficiëntie:
Door MGO geïnduceerde uitputting van BRCA2 leidt tot defecten in de homologe recombinatie, waardoor de accumulatie van dubbelstrengige DNA-breuken ontstaat.

2. Mutationele handtekeningen:
Mutationele kenmerken SBS3 en SBS8, kenmerkend voor BRCA2-deficiëntie, zijn geïdentificeerd in kankergenomen met verhoogde MGO-niveaus.

3. Genoominstabiliteit:
De tijdelijke uitputting van BRCA2 door MGO verhoogt de genomische instabiliteit, waardoor de evolutie van het kankergenoom wordt bevorderd.

Quiz: de rol van methylglyoxal (MGO) bij de ontwikkeling van kanker

1. Wat is de belangrijkste bron van MGO in het lichaam?
A) Oxidatieve fosforylering
B) DNA-reparatieprocessen
C) Glycolyse
D) Vetzuuroxidatie

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) Glycolyse

Uitleg:
Meer dan 90% van het intracellulaire MGO wordt gegenereerd door glycolyse door de afbraak van glyceraldehyde-3-fosfaat en dihydroxyacetonfosfaat.

2. Hoe schakelt MGO BRCA2-functies tijdelijk uit?
A) Door de glycolyse te remmen
B) Door BRCA2-proteolyse teweeg te brengen
C) Door het tumorsuppressorgen te activeren
D) Door de celdeling te bevorderen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Door BRCA2-proteolyse te activeren

Uitleg:
MGO induceert BRCA2-proteolyse via een ubiquitine-onafhankelijk, proteasoom-afhankelijk mechanisme, wat leidt tot tijdelijke BRCA2-uitputting.

3. Welke van de volgende is geen mutatiesignatuur geassocieerd met door MGO geïnduceerde BRCA2-deficiëntie?
A) SBS3
B) SBS8
C) ID6
D) Activering van tumorsuppressorgenen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: D) Activering van het tumorsuppressorgen

Uitleg:
Mutatiesignaturen SBS3, SBS8 en ID6 zijn gekoppeld aan BRCA2-deficiëntie, terwijl activatie van tumorsuppressorgenen geen signatuur is.

3. Wat is het effect van verhoogde MGO-niveaus op cellen met monoallelische BRCA2-mutaties?
A) Verhoogde celproliferatie
B) Grotere gevoeligheid voor oxidatieve stress
C) Versnelde BRCA2-uitputting en mutatieveranderingen
D) Verbeterde DNA-reparatiemechanismen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) Versnelde BRCA2-uitputting en mutatieveranderingen

Uitleg:
Cellen met monoallelische BRCA2-mutaties zijn gevoeliger voor door MGO geïnduceerde BRCA2-uitputting, wat leidt tot verhoogde mutatieveranderingen.

03. Het ‘Two-Hit’-paradigma van Knudson omzeilen

Mechanisme van Knudson's Paradigm Bypass

Hoe MGO BRCA2 tijdelijk inactiveert zonder LOH
De 'two-hit'-hypothese van Alfred Knudson stelt dat beide kopieën van een tumorsuppressorgen moeten worden geïnactiveerd om de vorming van kanker te veroorzaken. Uit recent onderzoek is echter gebleken dat de glycolytische metaboliet methylglyoxal (MGO) het tumoronderdrukkende BRCA2-eiwit tijdelijk kan inactiveren zonder dat een tweede "hit" of verlies van heterozygotie (LOH) nodig is. Deze bypass vindt plaats door de proteolyse (afbraak) van het BRCA2-eiwit via een ubiquitine-onafhankelijke, proteasoom-afhankelijke route ( Kwong et al., 2023 ).

Functionele haplo-insufficiëntie en mutatiegevolgen
Bij personen met monoallelische BRCA2-mutaties (één exemplaar aangetast) induceert blootstelling aan MGO functionele haploinsufficiëntie door de BRCA2-niveaus uit te putten onder de drempel die vereist is voor efficiënt DNA-herstel. Dit leidt tot:

- Genoominstabiliteit: verlaagde BRCA2-niveaus belemmeren homologe recombinatie, wat leidt tot verhoogde DNA-schade en genoominstabiliteit ( Moynahan & Jasin, 2010 ).
- Instabiliteit van de replicatievork: verlies van BRCA2 resulteert ook in degradatie van de replicatievork, waardoor de genomische instabiliteit verder wordt verergerd ( Schlacher et al., 2011 ).
- Verhoogde mutatielast: Functionele haplo-insufficiëntie bevordert de accumulatie van single-base substitutie (SBS) mutaties en inserties/deleties (indels), kenmerkend voor BRCA2-deficiëntie ( Alexandrov et al., 2020 ).

Single-Base Substitutiehandtekeningen en evolutie van het kankergenoom
De tijdelijke uitputting van BRCA2 als gevolg van MGO resulteert in verschillende mutatiesignaturen:

- SBS3 en SBS8: Verlaagde BRCA2-niveaus belemmeren homologe recombinatie, wat leidt tot verhoogde DNA-schade en genoominstabiliteit ( Nik-Zainal et al., 2011 ).
- ID6 en ID8: Verlies van BRCA2 resulteert ook in degradatie van de replicatievork, waardoor de genomische instabiliteit verder wordt verergerd ( Alexandrov et al., 2020 ).

Deze mutatiesignaturen dragen bij aan de evolutie van het kankergenoom en zorgen voor een mechanistisch verband tussen glycolyse, BRCA2-uitputting en tumorigenese.

Om de cellulaire afweer tegen oxidatieve stress veroorzaakt door MGO te ondersteunen, kan het integreren van supplementen zoals Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA nuttig zijn. Dit supplement bevat NADH, NAD+ en co-enzym Q10, die cruciaal zijn voor het energiemetabolisme en kunnen helpen de effecten van verhoogde glycolytische activiteit te verzachten.

Kankermodellen en blootstelling aan MGO

Muismodellen van alvleesklierkanker en menselijke borstkanker-organoïden
Onderzoekers hebben genetisch gemanipuleerde muismodellen en menselijke borstkankerorganoïden gebruikt om de effecten van MGO op de ontwikkeling van kanker te bestuderen:

- Muismodel voor pancreaskanker: In een KRAS-gestuurd pancreaskankermodel met monoallelische BRCA2-mutaties (KPCBhet) resulteert blootstelling aan MGO in versnelde tumorigenese zonder LOH ( Skoulidis al., 2010 ).

- Menselijke borstkankerorganoïden: Van patiënten afkomstige organoïden met monoallelische BRCA2-mutaties vertonen mutatiesignaturen die consistent zijn met BRCA2-deficiëntie na blootstelling aan MGO ( Kwong et al., 2023 ).

Impact van Kras-mutaties en metabolische herprogrammering
Oncogene KRAS-mutaties, die veel voorkomen bij alvleesklierkanker, bevorderen de glycolyse en metabolische herprogrammering, wat leidt tot een verhoogde MGO-productie ( Ying et al., 2012 ). Deze metabolische verschuiving versnelt de tumorigenese door:

- Verhoging van de MGO-niveaus: Een verhoogde glycolytische flux verhoogt de MGO-niveaus, waardoor BRCA2 wordt uitgeput en mutagenese wordt bevorderd

- Verbetering van de glycolytische afhankelijkheid: Kankercellen worden afhankelijker van glycolyse, waardoor de accumulatie van MGO verder wordt verergerd.

Episodische mutatieveranderingen bij intermitterende MGO-blootstelling
Intermitterende blootstelling aan MGO leidt tot episodische mutatieveranderingen, met perioden van voorbijgaande BRCA2-uitputting gevolgd door herstel. Deze cyclische mutagenese zorgt ervoor dat cellen in de loop van de tijd met kanker geassocieerde mutaties kunnen accumuleren, waardoor de evolutie van het kankergenoom wordt gestimuleerd ( Kwong et al., 2023 ).

Milieu- en voedingsinvloeden

Invloed van stofwisselingsstoornissen zoals diabetes op MGO-niveaus
Metabole stoornissen zoals diabetes en het metabool syndroom worden gekenmerkt door verhoogde bloedsuikerspiegels, waardoor de MGO-productie door glycolyse toeneemt ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

- HbA1C als marker: Verhoogde HbA1C-waarden, een marker voor glucosecontrole op de lange termijn, correleren met verhoogde MGO-waarden bij diabetespatiënten ( Beisswenger et al., 1999 ). 

Effecten van een dieet met veel glucose op het risico op kanker
Een dieet met veel geraffineerde koolhydraten en suikers kan het glucosemetabolisme en de MGO-vorming verergeren. Een dergelijk dieet houdt verband met een verhoogd risico op kanker als gevolg van:

- Verbeterde glycolyse: Verhoogde glucosewaarden bevorderen de glycolyse en MGO-productie.

- Verhoogde AGE-vorming: MGO reageert met eiwitten om geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) te vormen, wat bijdraagt aan oxidatieve stress en tumorigenese ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Milieutoxines die de BRCA2-functie beïnvloeden
Milieutoxines die de BRCA2-functie beïnvloeden:

- Formaldehyde en acetaldehyde: beide verbindingen veroorzaken selectief BRCA2-proteolyse, waardoor haplo-insufficiëntie wordt geïnduceerd in cellen met monoallelische BRCA2-mutaties ( Tan et al., 2017 ).

- Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's): PAK's, aangetroffen in sigarettenrook en gegrild vlees, kunnen het DNA beschadigen en de mutagenese verhogen ( Kucab et al., 2019 ). 

Implicaties voor kankerpreventie

Monitoring van MGO-niveaus voor vroege detectie van kankerrisico
Het detecteren van verhoogde MGO-niveaus kan een vroege indicator zijn van het kankerrisico:

- HbA1C-bloedtesten: MGO-waarden kunnen indirect worden gemeten met behulp van HbA1C-bloedtesten, die de glucoseregulatie op de lange termijn weerspiegelen ( Beisswenger et al., 1999 ). 

Strategieën voor het verminderen van de blootstelling aan MGO door middel van voeding en medicatie

1. Dieetinterventies:
- Verminder geraffineerde suikers en koolhydraten: Het beperken van voedingsmiddelen met een hoge glycemische index kan de MGO-productie verminderen.
- Verhoog de inname van antioxidanten: Voedingsmiddelen die rijk zijn aan antioxidanten kunnen de schadelijke effecten van MGO helpen neutraliseren.

2. Farmacologische benaderingen:
- Metformine: metformine, dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes, kan de systemische MGO-niveaus verlagen ( Beisswenger et al., 1999 ).

Potentiële therapeutische interventies gericht op glycolyse en MGO
Het richten op glycolyse en MGO-productie biedt een potentiële strategie voor de preventie en therapie van kanker:

1. Glyoxalase-systeemmodulatie:
- GLO1-activering: het verbeteren van de activiteit van glyoxalase 1 kan de MGO-niveaus verlagen, waardoor de glycatiestress verbetert ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

2. Glycolytische remmers:
- 3-Bromopyruvaat: 3-Bromopyruvaat ( Zhang et al., 2019 ).

Quiz: het ‘Two-Hit’-paradigma van Knudson omzeilen

1. Hoe omzeilt MGO het ‘two-hit’-paradigma van Knudson?
A) Door beide BRCA2-allelen permanent te inactiveren
B) Door genoombrede SBS-mutaties te induceren
C) Door het BRCA2-eiwit tijdelijk te inactiveren via proteolyse
D) Door het glucosemetabolisme in tumorcellen te verhogen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) Door het BRCA2-eiwit tijdelijk te inactiveren via proteolyse.

Uitleg:
MGO schakelt tijdelijk de tumoronderdrukkende functies van BRCA2 uit door proteolyse, wat leidt tot mutatieveranderingen zonder LOH.

2. Wat zijn de karakteristieke mutatiesignaturen die verband houden met BRCA2-inactivatie door MGO?
A) ID6 en SBS5
B) ID8 en SBS3
C) SBS8 en oxidatieve fosforylering
D) DNA-methylatie en geavanceerde glycatie-eindproducten

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) ID8 en SBS3

Uitleg:
Mutationele kenmerken SBS3 en ID8 zijn geassocieerd met door MGO geïnduceerde BRCA2-deficiëntie, resulterend in specifieke veranderingen in het kankergenoom.

3. Van welke milieutoxines is aangetoond dat ze de BRCA2-eiwitniveaus verlagen?
A) Formaldehyde en aceetaldehyde
B) Pesticiden en herbiciden
C) Lood en kwik
D) Antibiotica en antivirale middelen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: A) Formaldehyde en aceetaldehyde

Uitleg:
Formaldehyde en acetaldehyde veroorzaken selectief BRCA2-proteolyse, waardoor haplo-insufficiëntie wordt geïnduceerd in cellen die monoallelische BRCA2-mutaties dragen.

4. Welke potentiële strategieën kunnen worden gebruikt om het kankerrisico in verband met MGO te monitoren?
A) Bloedonderzoek voor HbA1C-waarden
B) Genetische tests voor LOH
C) NAD+-niveaus meten
D) PET-scans van tumoren

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: A) Bloedtest voor HbA1C-waarden

Uitleg:
Methylglyoxal kan worden gedetecteerd via HbA1C-bloedtesten, wat een potentiële marker kan zijn voor het monitoren van het kankerrisico.

04. Metabolische herprogrammering en kankerrisico

Oncogenen en glycolyse-activering

Het Warburg-effect en de metabolische eisen van tumorcellen
Het Warburg-effect, een kenmerk van het kankermetabolisme, beschrijft hoe tumorcellen voor hun energieproductie sterk afhankelijk zijn van glycolyse, zelfs als er voldoende zuurstof aanwezig is (aerobe glycolyse). Deze metabolische verschuiving voldoet aan de verhoogde vraag van tumorcellen naar energie en biosynthetische voorlopers, waardoor snelle celproliferatie wordt bevorderd ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). De belangrijkste kenmerken zijn onder meer:

- Verhoogde glucose-opname: Kankercellen vertonen een hoge glucose-opname, vaak detecteerbaar via positron emissie tomografie (PET) scanning.
- Lactaatproductie: Pyruvaat wordt omgezet in lactaat in plaats van dat het in de tricarbonzuurcyclus (TCA) terechtkomt.
- Verminderde oxidatieve fosforylatie: Er is een relatieve afname van de mitochondriale ademhaling.

Oncogene KRAS-mutaties en hun impact op de glycolyse
Oncogene mutaties in het KRAS-gen komen vaak voor bij kankers zoals pancreas-, colorectale en longkanker. Deze mutaties leiden tot de activering van stroomafwaartse signaalroutes die het cellulaire metabolisme herprogrammeren, waardoor de glycolyse wordt versterkt ( Ying et al., 2012 ).

- Verbeterd glucosemetabolisme: KRAS-mutaties verhogen de expressie van de glucosetransporter en de glycolytische enzymactiviteit.
- Verhoogde MGO-productie: Verhoogde glycolyse leidt tot verhoogde productie van methylglyoxal (MGO), een bijproduct van glycolyse.

Rol van de von Hippel-Lindau-route bij metabolische herprogrammering
De von Hippel-Lindau (VHL) route speelt een cruciale rol bij de metabolische herprogrammering door de regulatie van hypoxie-induceerbare factor 1-alfa (HIF-1α). Onder normoxische omstandigheden richt VHL zich op degradatie van HIF-1α. Echter, bij hypoxische omstandigheden of als gevolg van VHL-mutaties:

- HIF-1α-stabilisatie: HIF-1α hoopt zich op en activeert genen die betrokken zijn bij glycolyse en angiogenese ( Samenza, 2010 ).
- Glycolytische verschuiving: HIF-1α reguleert glycolytische enzymen, verbetert de glycolyse en bevordert het Warburg-effect.

Metabole stoornissen en gevoeligheid voor kanker

Diabetes en verhoogde bloedglucosewaarden
Diabetes, vooral diabetes type 2, wordt gekenmerkt door chronische hyperglykemie (hoge bloedsuikerspiegels). Deze aandoening verhoogt het risico op kanker aanzienlijk als gevolg van:

- Verbeterde glycolyse: Hoge glucosewaarden stimuleren de glycolyse, waardoor de MGO-productie toeneemt ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

- Glycatiestress: Verhoogde bloedglucose bevordert glycatie, wat leidt tot geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) die bijdragen aan oxidatieve stress en ontstekingen.

Methylglyoxal-accumulatie bij obesitas en metabool syndroom
Obesitas en metabool syndroom houden verband met verhoogde MGO-waarden als gevolg van:

- Insulineresistentie: Insulineresistentie bij obesitas leidt tot hyperglykemie, waardoor de MGO-productie via glycolyse toeneemt ( Uribarri et al., 2015 ).

- Vetweefselontsteking: Chronische ontstekingen bij zwaarlijvige personen verergeren oxidatieve stress en bevorderen glycatiestress.

Geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) en kankerrisico
Geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) zijn schadelijke verbindingen die worden gevormd door de reactie van MGO met eiwitten en lipiden. AGE’s dragen bij aan het risico op kanker door:

- Het induceren van oxidatieve stress: AGE's kunnen de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) activeren, waardoor DNA-schade ontstaat ( Ramasamy et al., 2005 ).

- Ontsteking veroorzaken: AGE's activeren de receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE), waardoor pro-inflammatoire signalen worden bevorderd.

Nutriop Longevity® bio-verbeterde berberine HCL
Het kan ook nuttig zijn om Nutriop Longevity® Bio-Enhanced Berberine HCL in uw regime te integreren. Berberine staat bekend om zijn krachtige metabolisch-modulerende effecten, waaronder het verbeteren van de insulinegevoeligheid, het verlagen van de bloedsuikerspiegel en het beheersen van lipidenprofielen – allemaal kritische factoren bij de metabolische gezondheid en de preventie van kanker. Door mogelijk systemische ontstekingen te verlagen en glycatie-effecten te verzachten, biedt berberine een aanvullende benadering van metabolisch management bij het verminderen van het kankerrisico.

Therapeutische benaderingen gericht op glycolyse

Glycolytische remmers en hun effecten op het kankermetabolisme
Glycolytische remmers zijn verbindingen die zich richten op belangrijke enzymen in de glycolytische route, waardoor de proliferatie van kankercellen wordt verminderd. Enkele opmerkelijke remmers zijn onder meer:

- 3-Bromopyruvaat (3-BP): remt hexokinase, waardoor de glycolyse en MGO-productie worden verminderd ( Zhang et al., 2019 ).

- 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): een glucose-analoog die de glucoseopname en glycolyse competitief remt ( Dwarakanath et al., 2009 ). 

Metformine en andere medicijnen die de MGO-niveaus verlagen
Van metformine, dat gewoonlijk wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes, is aangetoond dat het de systemische MGO-niveaus verlaagt door de insulinegevoeligheid te verbeteren en de bloedglucose te verlagen ( Beisswenger et al., 1999 ). Andere potentiële agenten zijn onder meer:

- Aminoguanidine: Remt de vorming van MGO door de reactie met aminogroepen te blokkeren.

- Glyoxalase 1 (GLO1)-activatoren: Glyoxalase 1 (GLO1)-activatoren ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).

Dieetstrategieën om de bloedglucose en MGO te verlagen

2. Laag-glycemisch dieet: Het verminderen van geraffineerde koolhydraten en suikers kan de bloedsuikerspiegel en de MGO-productie helpen verlagen.
2. Voedingsmiddelen rijk aan antioxidanten: Voedingsmiddelen met een hoog gehalte aan antioxidanten, zoals bessen en groene bladgroenten, kunnen de door MGO veroorzaakte oxidatieve stress neutraliseren.
3. Ontstekingsremmend dieet: Het opnemen van ontstekingsremmende voedingsmiddelen zoals omega-3-rijke vis, kurkuma en gember kan de ontstekingen verminderen die gepaard gaan met glycatiestress.

Quiz: Metabolische herprogrammering en kankerrisico

1. Wat is een kenmerk van het kankermetabolisme waarbij sprake is van verhoogde glycolyse?
A) Oxidatieve fosforylering
B) Warburg-effect
C) MGO-geïnduceerde proteolyse
D) Vetzuuroxidatie

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Warburg-effect

Uitleg:
Het Warburg-effect beschrijft de toegenomen afhankelijkheid van glycolyse voor de energieproductie in kankercellen, zelfs in de aanwezigheid van zuurstof.

2. Welke stofwisselingsstoornis is geassocieerd met verhoogde MGO-waarden?
A) Hart- en vaatziekten
B) Bloedarmoede
C) Diabetes
D) Artritis

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) Diabetes

Uitleg:
Diabetes, vooral diabetes type 2, houdt verband met hoge bloedsuikerspiegels, wat leidt tot verhoogde MGO-vorming.

3. Wat is de primaire rol van oncogene KRAS-mutaties in het kankermetabolisme?
A) Verhoging van het glucosemetabolisme en de glycolyse
B) Verbetering van de vetzuuroxidatie
C) Activering van het von Hippel-Lindau-pad
D) Het onderdrukken van oxidatieve fosforylering

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: A) Verhoging van het glucosemetabolisme en de glycolyse.

Uitleg:
Oncogene KRAS-mutaties bevorderen metabolische herprogrammering richting glycolyse, waardoor het glucosemetabolisme in tumorcellen toeneemt.

4. Welke therapeutische aanpak wordt vaak gebruikt om de MGO-waarden bij diabetespatiënten te verlagen?
A) Immunotherapie
B) Metformine
C) Chemotherapie
D) Radiotherapie

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Metformine

Uitleg:
Het is bekend dat metformine de systemische methylglyoxalspiegels bij diabetespatiënten verlaagt, waardoor het risico op kanker mogelijk wordt verlaagd.

05. Toekomstige richtingen op het gebied van kankerpreventie en onderzoek

Uitbreiding van onderzoek naar gen-omgevingsinteractie

Identificatie van omgevingsfactoren die de BRCA2-functie beïnvloeden
Omgevingsfactoren beïnvloeden het risico op kanker aanzienlijk, vooral bij personen met genetische aanleg zoals BRCA2-mutaties. Het identificeren en begrijpen van deze factoren kan helpen preventieve maatregelen op maat te maken. De belangrijkste aandachtsgebieden zijn onder meer: ​​ De belangrijkste kenmerken zijn onder meer:

- Dieet en glycemische index: Diëten met veel geraffineerde suikers kunnen de bloedglucose- en methylglyoxal (MGO)-waarden verhogen, wat bijdraagt aan de uitputting van BRCA2 ( Beisswenger et al., 1999 ).
- Chemische blootstelling: Blootstelling aan formaldehyde en aceetaldehyde, gebruikelijk in industriële omgevingen en tabaksrook, kan BRCA2-proteolyse veroorzaken ( Tan et al., 2017 ).

Onderzoek naar genetische gevoeligheid voor metabolische uitdagingen
Genetische variaties in metabolische genen kunnen van invloed zijn op de manier waarop individuen reageren op uitdagingen op het gebied van voeding en milieu. Onderzoeksgebieden zijn onder meer: 

- Glyoxalase-systeem: Variaties in glyoxalase 1 (GLO1), een enzym dat betrokken is bij MGO-ontgifting, kunnen van invloed zijn op de gevoeligheid voor door MGO geïnduceerde BRCA2-uitputting ( Rabbani & Thornalley, 2015 ).
- Glucosetransporters: Genetische polymorfismen die de expressie van glucosetransporters beïnvloeden, kunnen de glycemische niveaus en de MGO-productie beïnvloeden ( Schalkwijk & Stehouwer, 2020 ).

Integratie van genomica en milieuwetenschappen voor kankerpreventie
Het combineren van genomische gegevens met informatie over blootstelling aan het milieu kan ons begrip van gen-omgevingsinteracties vergroten. Strategieën omvatten:

- Genome-Wide Association Studies (GWAS): identificatie van genetische loci geassocieerd met metabole stoornissen en het risico op kanker ( Nik-Zainal et al., 2011 ).
- Exposoomonderzoek: het meten van de totale blootstelling aan het milieu om beïnvloedbare risicofactoren te identificeren ( Wild, 2012 ).

Bloedbiomarkers en vroege detectie

Bloedtesten ontwikkelen voor MGO-niveaus en HbA1C
Het ontwikkelen van bloedtesten voor MGO en HbA1C is cruciaal voor de vroege detectie van metabole stoornissen die verband houden met kanker. Deze biomarkers weerspiegelen de metabolische toestand die kan worden beïnvloed door voedings- en supplementeninterventies, zoals Nutriop Longevity® PURE-NMN, dat kan helpen de glycolyse onder controle te houden en de MGO-niveaus te verlagen. Veelbelovende markeringen zijn onder meer:

- Methylglyoxal (MGO): Verhoogde MGO-waarden worden in verband gebracht met het metabool syndroom en diabetes ( Uribarri et al., 2015 ).

- HbA1C (geglyceerde hemoglobine): HbA1C weerspiegelt de bloedglucosewaarden op de lange termijn en is gecorreleerd met MGO-concentraties.

Genetische tests combineren met metabolische markers
Het integreren van genetische tests voor BRCA2-mutaties met metabolische markers kan de risicovoorspelling verbeteren. Strategieën omvatten:

- Polygene risicoscores (PRS): het combineren van meerdere genetische varianten om het kankerrisico te kwantificeren ( Mavaddat et al., 2019 ).

- Metabolomics Profiling: uitgebreide analyse van metabolieten om metabolische veranderingen te identificeren die verband houden met het kankerrisico ( Gonzalez-Freire et al., 2020 ).

Vroegtijdige interventiestrategieën gebaseerd op individuele risicofactoren
Het identificeren van personen met een hoog risico maakt vroegtijdige interventies mogelijk, waaronder:

- Levensstijlaanpassingen: veranderingen in het dieet, lichaamsbeweging en stoppen met roken om metabolische risicofactoren te verminderen.

- Farmacologische interventies: Medicijnen zoals metformine en glycolytische remmers om de MGO-niveaus onder controle te houden ( Beisswenger et al., 1999 ).

Gepersonaliseerde geneeskunde en kankertherapieën

Kankerpreventiestrategieën afstemmen op genetische risicoprofielen
Het afstemmen van kankerpreventiestrategieën op individuele genetische en metabolische profielen kan de effectiviteit aanzienlijk vergroten. Producten zoals Bio-Enhanced Nutriop Longevity® Life ULTRA bieden een combinatie van NADH, NAD+ en antioxidanten die essentieel zijn voor het ondersteunen van cellulaire functies onder de stress van kankeraandoeningen. Belangrijke elementen zijn onder meer:

- Genetisch advies: voor personen met een familiegeschiedenis van kanker of bekende BRCA2-mutaties.

- Regelmatige screening: Verbeterde surveillance voor vroege detectie, zoals borst-MRI voor BRCA2-mutatiedragers.

Metabolisch management integreren in behandelplannen voor kanker
Het combineren van metabolisch management met traditionele kankertherapieën kan de resultaten verbeteren. Mogelijke benaderingen zijn onder meer:

- Metforminetherapie: Verlaagt de bloedglucose- en MGO-waarden en verbetert tegelijkertijd de effectiviteit van de behandeling van kanker ( Pollak, 2012 ). 

- Voedingsondersteuning: diëten met een lage glycemische index en voedingsmiddelen die rijk zijn aan antioxidanten om de metabolische gezondheid te ondersteunen.

Nieuwe therapieën gericht op BRCA2-inactivatiemechanismen
Het ontwikkelen van therapieën die zich richten op BRCA2-inactivatieroutes kan nieuwe behandelingsopties bieden:

- PARP-remmers: Benut BRCA2-tekort voor synthetische letaliteit ( Lord & Ashworth, 2017 ). 
- Glycolytische remmers: Verminder de MGO-productie door de glycolyse te remmen ( Zhang et al., 2019 ).

Quiz: toekomstige richtingen op het gebied van kankerpreventie en -onderzoek

1. Met welke omgevingsfactor moet rekening worden gehouden bij kankerpreventiestrategieën gericht op de BRCA2-functie?
A) Ultraviolette straling
B) Methylglyoxal-niveaus
C) Blootstelling aan pesticiden
D) Verontreiniging door zware metalen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Methylglyoxal-niveaus

Uitleg:
De methylglyoxalspiegels worden beïnvloed door voeding en metabolische omstandigheden, waardoor de BRCA2-functie en het kankerrisico mogelijk worden beïnvloed.

2. Wat is een potentiële vroege detectiemarker voor metabole stoornissen die verband houden met kanker?
A) Genetische mutaties
B) Hemoglobineniveaus
C) HbA1C
D) Inflammatoire cytokinen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: C) HbA1C

Uitleg:
HbA1C-waarden kunnen duiden op verhoogde bloedglucose en methylglyoxal, wat een potentiële marker kan zijn voor het risico op kanker als gevolg van metabole stoornissen.

3. Hoe kan gepersonaliseerde geneeskunde de preventie en behandeling van kanker verbeteren?
A) Door generieke kankerscreeningstests aan te bieden
B) Door genetische risicoprofielen te integreren met metabolische markers
C) Door behandelplannen voor alle patiënten te standaardiseren
D) Door universele kankervaccins te ontwikkelen

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: B) Door genetische risicoprofielen te integreren met metabolische markers

Uitleg:
Gepersonaliseerde geneeskunde maakt gebruik van genetische risicoprofielen en metabolische markers om kankerpreventie- en behandelingsstrategieën af te stemmen op individuele behoeften.

4. Welke therapeutische aanpak zou kunnen worden onderzocht om BRCA2-inactivatie door MGO te voorkomen?
A) Glycolytische remmers
B) DNA-methyleringsmiddelen
C) Immunosuppressiva
D) Radiotherapie

Klik hier om het antwoord te onthullen.

Juist antwoord: A) Glycolytische remmers

Uitleg:
Glycolytische remmers zouden de MGO-productie kunnen verminderen door de glycolyse te beperken, waardoor BRCA2-proteolyse en inactivatie worden voorkomen.