Mentre il ruolo del ritmo circadiano e i benefici anti-invecchiamento del NAD+ sono già ben noti, un nuovo studio innovativo, pubblicato solo una settimana fa, fornisce nuove informazioni su:[i]

- In che misura NAD+ può alterare l'espressione genica del ritmo circadiano.
- Come NAD+, con l'aiuto di SIRT1, stabilizza l'attività di BMAL1 reprimendo PER2 e come questo aumenta il ritmo circadiano trascrizione.
- Come l'integrazione di NAD+ altera il ritmo circadiano, ripristina il legame represso di BMAL1, le oscillazioni cellulari, i ritmi respiratori e i ritmi di attività tornano ai livelli giovanili.

Cos'è il ritmo circadiano?

Il ritmo circadiano è talvolta descritto anche come l'orologio interno del corpo, che regola la sonnolenza e la veglia durante il giorno. Il ritmo circadiano è controllato da una regione del cervello che è altamente sensibile ai cambiamenti di luce. Questo è il motivo per cui siamo più vigili quando splende il sole e ci stanchiamo quando fa buio.

Cos'è il NAD+?

NAD+ è una molecola essenziale che si trova in tutto il corpo. È un componente chiave per circa 500 diverse reazioni enzimatiche che si verificano nel nostro corpo [ii]. NAD+ può essere integrato attraverso precursori, come NMN (Nicotinamide mononucleotide) e NR (Nicotinamide Riboside) [iii].

Cosa si sa attualmente del ritmo circadiano e del NAD+?

Con l'avanzare dell'età, il nostro ritmo circadiano inizia a diminuire: ci sentiamo meno svegli se esposti alla luce del sole e meno assonnati quando è buio. In sostanza, l'orologio interno del nostro corpo viene smorzato [i]. Insieme al declino del ritmo circadiano, anche i livelli di NAD+ diminuiscono con l'avanzare dell'età, quindi, naturalmente, gli scienziati sono curiosi di sapere se esiste una correlazione bidirezionale tra i livelli di NAD+ e il ritmo circadiano.

Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'integrazione di NMN (che aumenta i livelli di NAD+) estende la durata della vita di organismi come topi [ii] e vermi e microrganismi, come il lievito [iii]. Inoltre, è stato dimostrato che l'integrazione di NMN protegge dal declino fisico, attribuito all'invecchiamento, come la rigenerazione muscolare, il declino della forma fisica, la disfunzione mitocondriale, la diminuzione della vista, la resistenza all'insulina, la disfunzione arteriosa e altro [iv].

Uno studio pubblicato il 4 maggio 2020 ci fornisce nuove informazioni su come il NAD+ influenzi il ritmo circadiano.

Questo studio in vivo, ha esaminato l'integrazione di NR (nicotinamide riboside) (400 mg/kg/giorno) nei topi per un periodo di quattro mesi e lo ha confrontato con un gruppo di controllo di topi, che è stato alimentato con acqua semplice Invece. NR è un altro precursore di NAD+, proprio come il già citato NMN. Dopo quattro mesi, sono stati esaminati i geni dei topi; la loro espressione genica è cambiata drasticamente. Circa il 50% dei geni dei topi ha mostrato un cambiamento significativo nell'espressione. Alcuni geni:

1. Ha mostrato una perdita nell'oscillazione del ritmo circadiano
2. Ha mostrato un aumento dell'oscillazione del ritmo circadiano
3. Ha mostrato uno spostamento nell'espressione del ritmo circadiano
4. Non sono stati interessati (circa il 50%)

Mentre questi erano risultati notevoli, è sorta una domanda più importante. In che modo NAD+ ottiene questi cambiamenti?
 

Lo studio ha iniziato a esaminare il ruolo di BMAL1, una proteina coinvolta nella trascrizione di vari geni che influenzano i meccanismi dell'orologio circadiano in tutti i mammiferi, compreso l'uomo. I topi sono stati divisi in due gruppi. Uno di loro aveva livelli normali di NAD+ e BMAL1, mentre il secondo gruppo era costituito da topi carenti di BMAL1. Entrambi i gruppi sono stati iniettati con 500 mg/kg di NMN (precursore NAD+) e i campioni di DNA sono stati raccolti quattro ore dopo.Dopo aver esaminato i legami BMAL1 nei campioni, si è concluso che NAD+ aumenta la trascrizione circadiana stabilizzando BMAL1

Tuttavia, perché NAD+ stabilizzi efficacemente i legami BMAL1, è necessaria la presenza di SIRT1. SIRT1 è una sirtuina, un gruppo di proteine ​​dipendenti da NAD+. SIRT1 è anche una proteina deacetilasi. Le deacetilasi proteiche sono enzimi che rimuovono i gruppi acetilici dalla lisina (un comune amminoacido/proteina). Osservando le cellule che non contengono SIRT1, hanno identificato un aumento dei livelli di PER2 nel nucleo di queste cellule. PER2 è una proteina nota per sopprimere l'attività di BMAL1.

Sulla base di questi risultati hanno tratto una conclusione che: SIRT1 rimuove il gruppo acetile dalle proteine ​​PER2, che altera PER2, riducendo così la sua efficacia nella repressione dell'attività BMAL1. L'attività del BMAL1 può rimanere stabile e quindi aiutare a riprogrammare la funzione circadiana.

Quindi, mentre è ora noto come il NAD+ influenzi il ritmo circadiano, i ricercatori hanno voluto scoprire se questa è effettivamente la causa principale dei noti benefici per la salute del NAD+.

Per esaminare ciò, a due gruppi di topi è stato somministrato NR per due mesi. Un gruppo era costituito da topi giovani di dieci mesi con alti livelli di NAD+, l'altro gruppo era costituito da topi più vecchi di 22 mesi, con bassi livelli di NAD+. Entrambi i gruppi hanno ricevuto NR per sei mesi. Dopo questi sei mesi, hanno scoperto che il legame BMAL1 represso dei vecchi topi, le oscillazioni cellulari, i ritmi respiratori e i ritmi di attività sono stati ripristinati a livelli giovanili paragonabili al gruppo di controllo più giovane.

Riferimenti:

[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/

[ii] https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/

[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/

[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/

[i] https ://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx

[ii] https://www.ncbi.nlm.nih .gov/pmc/articles/PMC6342515/

[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367