Túlságosan is jól tudjuk, hogy az idős kor a rák, a szív- és érrendszeri betegségek és a neurodegeneráció fő kockázati tényezője. Elkeserítő módon az öregedéskutatás előrehaladása évekig késett a betegek biológiai öregedésének előrejelzésére használt eszközök gyenge megbízhatósága miatt. Az öregedési folyamat jobb megértéséhez és a beavatkozások kidolgozásához az anti-aging szakterületnek hozzáférésre volt szüksége egy hatékonyabb biológiai életkor mérési rendszerhez.
Írja be az epigenetikus órákat. Ezek a DNS-metiláción (DNAm) alapuló életkor-előrejelzők az elmúlt évtizedben előtérbe kerültek, és megnyitották az utat a kvantitatívabb vizsgálatok előtt. Gyakran jelentenek be új órákat és alkalmazásokat, beleértve a törvényszéki vizsgálatokat is. Valódi áttörést jelentenek, még akkor is, ha az öregedésnek az epigenetikus órák által rögzített pontos vonatkozásai továbbra is tisztázatlanok. Nézzünk meg néhány ma elérhető epigenetikus órát, és foglaljuk össze erősségeiket és gyengeségeiket.
Tehát a DNSm az egyik leghatékonyabb biomarker a biológiai életkor előrejelzésére. Az epigenetikus órákat (más néven DNSm kor előrejelzőket) CpG-k (DNS-régiók) segítségével fejlesztették ki, amelyek az életkorral változnak. A legtöbb óra egy úgynevezett büntetett regressziós modell segítségével épül fel, amely segít a kutatóknak a megfelelő CpG-csoportok kiválasztásában. Az órákat ezután a kronológiai életkor becslésére használják a kulcsfontosságú CpG-helyek százalékos metilációja alapján. A fejlesztések és az új felfedezések gyorsan és gyorsan jönnek.
Age Acceleration
Kezdjük azzal, hogy megvizsgáljuk az életkori gyorsulást, amely az epigenetikus életkor (eAge) és a kronológiai életkor (chAge) közötti különbségre utal. Ez számos életkorral összefüggő körülményhez kapcsolódik. Például az elhízásban, a Down-kórban, a Huntington-kórban, a Sotos-szindrómában és a Werner-szindrómában szenvedő betegeknél az életkor megnövekedett felgyorsulását mutatják. Az eAge-gyorsulás a fizikai és kognitív alkalmassághoz is kapcsolódik. Az epigenetikai öregedési ráták változása nagymértékben változik a nemtől és az etnikai háttértől függően.
Azoknál az embereknél, akiknek elegendő D-vitamin van, alacsonyabb az eAge-gyorsulása, és hosszabbak a leukocita telomerek (LTL). A dohányzás összefüggésbe hozható a légúti sejtekben és a tüdőszövetben tapasztalható emelkedett eAge-vel (4,9 és 4,3 évvel). Ezenkívül a kutatók megállapították, hogy a terhesség alatti dohányzás káros hatással lehet az utódok eAge-jára. Folyamatosan új eredmények születnek, de egyértelmű, hogy az epigenetikus órák bizonyítottan pontosak a biológiai életkor előrejelzésében.
Az óratervezés korai napjai
Az első epigenetikus órák viszonylag kevés CpG helyet és mintát tartalmaztak a képzési adatkészleteikben, a későbbi verziókhoz képest. A korai kutatók 68 mintából (34 ikerpár) készítettek egy órát, amely átlagosan 5,2 éves pontossággal jelezte előre a nyálban lévő életkort. A kezdeti vizsgálatok után az epigenetikai órák bonyolultabbá váltak a minták, szövetek és CpG-k száma tekintetében.
Az első több szövet életkor-előrejelzője – a Horvath vagy Pan-Tissue óra – 353 CpG-t használt, és 3,6 éves átlagos hibája volt, amire akkoriban még nem volt példa. Az órát 82 vizsgálatból származó 8000 minta felhasználásával fejlesztették ki, köztük több mint 50 egészséges szövetből. A képzési adatok lenyűgöző mérete új mércét jelentett az óratervezésben. A Horváth óra gyorsan nagy rajongótáborra tett szert a tudományos közösségben, mivel képes minimális CpG-k használatával több szövetben megjósolni az életkort.
Design Evolution
A Horváth órát is használták annak megállapítására, hogy a szövetek különböző ütemben öregedhetnek. Például úgy tűnik, hogy az agyszövet lassabban öregszik, mint a test többi szövete. Az óra azonban nem működött következetesen a tenyésztett sejteken, különösen a fibroblasztokon. Ennek eredményeként Horváth egy olyan epigenetikus óra kifejlesztését tűzte ki célul, amely előrejelzi az emberi fibroblasztok, szájüregi sejtek, endotélsejtek, keratinociták, limfoblasztoid sejtek, vér-, bőr- és nyálminták korát. Ez az új óra, az úgynevezett bőr és vér (S&B) óra, nagy pontossággal képes előre jelezni in vivo és in vitro szöveteket is.
Más kutatók később pontos bőrkor előrejelzőt dolgoztak ki. Eközben a Zhang óra, bár elsősorban vérrel való munkára van kiképezve, ugyanolyan pontossággal képes megjósolni a mell, a máj, a zsírszövet és az izomszövet korát, mint a Horváth óra. Ez az óra felülmúlja a Horváth és a Hannum órát is, ha a vér korának előrejelzéséről van szó. A képzési adatok nagysága különbözteti meg, több mint 13 000 mintával.
Korlátozások és pontatlanságok
Az epigenetikus órák bizonyos pontatlansága nyilvánvalóvá vált a fiatalabbak (20 év alattiak) életkorának előrejelzésekor, és ennek a problémának a megoldására hozták létre a Pediatric-Buccal-Epigenetic (PedBE) órát. Kifejezetten újszülöttek és 20 éves kor közötti használatra készült. Ez jó példa arra, hogy az epigenetikus órák pontossága hogyan növelhető – nemcsak bizonyos szövetek, hanem meghatározott korcsoportok megcélzásával is. Ígéretük ellenére azonban az epigenetikus órák jelenleg is szenvednek bizonyos korlátozásokat.
A legtöbb epigenetikus óra egy drága Illumina Infinium metilációs tömbtől függ, ami az eAge technológia széleskörű alkalmazását kivitelezhetetlenné teszi az új gyógyszerek felfedezésének területén. A Qiagen szekvenáló platform költséghatékonyabb megközelítést tesz lehetővé, de megvannak a maga hátrányai. A minimálisra csökkentett órák kriminalisztikai alkalmazása még mindig fejlődik, és a legtöbb óra esetében hiányzik a keresztellenőrzés. A kutatók kimutatták, hogy mind a Horváth, mind a Hannum óra rendszeresen alábecsüli az idősebb emberek életkorát.
A jövő ígérete
Összefoglalva, az eAge előrejelzés egy izgalmas és gyorsan növekvő új terület, amely már gyökeresen átalakította a kísérleti gerontológia világát. Az epigenetikus órák számának és változatosságának növekedésével az emberiség biológiai korának megértése is növekszik. Ez azonban még korai nap. Bár a lineáris modellek hasznosak a 20 és 70 év közötti egyének életkorának előrejelzésében, ezeken az életkorokon kívül gyengébb a pontosság.
A tudósok számos más technikával is kísérleteznek, amelyek nem kizárólag a DNSm adatokra támaszkodnak. Az olyan összetett órák, mint a PhenoAge és a GrimAge, az első lépések ebbe az irányba.
Hivatkozások:
1. Baker, G. T. és Sprott, R. L. (1988). Az öregedés biomarkerei. Kísérleti Gerontológia, 23(4-5), 223–239
2. Bacalini, M. G., Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, H. E. D., Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, A. M., DollCrossed, M. E., … Garagnani, P. (2017). Az ELOVL2 gén szisztémás életkorral összefüggő DNS-hipermetilációja. A sejtreplikációs folyamat in vivo és in vitro bizonyítékai. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 72(8), 1015–1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J. és Horváth, S. (2021). Emlősök metilációs tömbje a konzervált szekvenciák metilációs szintjének profilálására. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M. D., Thurtle, H., Barron, L. és Syndercombe Court, D. (2018). DNS-metiláción alapuló életkor előrejelzése masszívan párhuzamos szekvenálási adatok és több gépi tanulási modell segítségével. Forensic Science International: Genetics, 37, 215–226.
5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T., Bell, J., Falchi, M. , & Suhre, K. (2016). A 2-es típusú cukorbetegség és a BMI epigenetikai összefüggései arab populációban. Clinical Epigenetics, 8(1).
6. Belsky, D. W., Caspi, A., Houts, R., Cohen, H. J., Corcoran, D. L., Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, M. E., Schaefer, J. D., Sugden, K. ., Williams, B., Yashin, A. I., Poulton, R. és Moffitt, T. E. (2015). A biológiai öregedés számszerűsítése fiatal felnőtteknél. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States, 112(30), E4104–E4110.
7. Bergsma, T. és Rogaeva, E. (2020). DNS-metilációs órák és előrejelző képességük az öregedés fenotípusaira és egészségi állapotára. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horváth, S., Shepherd, J. és Michels, K. B. (2018). Az epigenetikus óra gyorsabb ketyegése a lányok gyorsabb pubertáskori fejlődésével jár. Epigenetika, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horváth, S. és Vilain, E. (2011). Az életkor epigenetikai előrejelzője. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L. P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B., & Brenner, H. (2016). A törékenység az epigenetikus órához kapcsolódik, de nem a telomerhosszhoz egy német kohorszban. Clinical Epigenetics, 8(1), 1–8.
