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Génétique, longévité et cancer : les recherches actuelles révèlent des résultats surprenants

By Max Cerquetti avril 24, 2022

Tout le monde connaît les tailles et les durées de vie très variables des différents mammifères. Une souris, pesant moins d’une once, ne vit que 12 à 18 mois. Les éléphants mâles peuvent peser jusqu'à 13 000 livres et avoir une durée de vie moyenne de 60 à 70 ans. La baleine bleue est plus petite que l'éléphant et peut peser plus de 400 000 livres et vivre de 80 à 90 ans.


Tous les animaux, petits et grands, ainsi que les humains, acquièrent régulièrement ce que l'on appelle des mutations somatiques qui se produisent tout au long de la vie de l'organisme. Ces mutations somatiques sont des modifications génétiques dans des cellules autres que les cellules reproductrices de l’animal, l’homme accumulant environ 20 à 50 de ces mutations par an.


Bien que la majorité de ces mutations soient inoffensives, certaines d’entre elles peuvent affecter le fonctionnement normal d’une cellule ou même la rendre cancéreuse. Pendant des décennies, les chercheurs ont cru que ces mutations devaient également jouer un rôle dans le vieillissement, mais ils ne disposaient pas des moyens technologiques nécessaires pour les étudier. La technologie est désormais en place et permet aux scientifiques d'observer ces mutations somatiques dans les cellules normales.

 

Somatic mutations in humans


Le paradoxe de Peto

Mais outre le rôle possible des mutations somatiques dans le vieillissement, les chercheurs avaient également une autre question sans réponse sur le développement du cancer, connue sous le nom de paradoxe de Peto.


Le paradoxe est le suivant : le cancer se développe à partir de cellules uniques. Ainsi, les animaux plus gros, comme les éléphants, qui possèdent beaucoup plus de cellules que les animaux plus petits, comme une souris, devraient en théorie avoir un risque de cancer plus élevé.


Seulement, ils ne le font pas. L'incidence du cancer chez différents animaux est totalement indépendante de leur taille corporelle. Les scientifiques pensent que, d’une manière ou d’une autre, les animaux plus gros ont développé une sorte de mécanisme leur permettant de ne pas développer de cancer à la vitesse à laquelle on pourrait s’attendre en raison de leur seule taille. L’une des théories qui pourraient expliquer cela est que les animaux plus grands ont un taux réduit d’accumulation de mutations somatiques dans leurs cellules, mais jusqu’à présent, cela n’a pas pu être testé.


Dans une nouvelle étude publiée le 13 avril 2022 dans la prestigieuse revue Nature, des scientifiques ont examiné les cellules de seize espèces différentes : singe colobe noir et blanc, chat, vache, chien, furet, girafe, marsouin commun, cheval, humain, lion, souris, rat-taupe nu, lapin, rat, lémurien à queue annelée et tigre. Les chercheurs ont découvert que malgré l’énorme variation de taille corporelle ainsi que de durée de vie, lorsque différentes espèces animales atteignent la fin de leur vie naturelle, elles présentent toutes un nombre similaire de mutations somatiques.


Les chercheurs ont également découvert autre chose lié à la durée de vie, ce qui a confirmé leurs soupçons antérieurs. Plus la durée de vie de l’animal est longue, plus ces mutations somatiques se produisent lentement. Cela suggère que les spéculations des scientifiques sur les mutations somatiques jouant un rôle dans le processus de vieillissement depuis des décennies sont correctes.


Mais une fois que les scientifiques ont pris en compte la durée de vie, il n'y avait aucune association entre la taille de l'animal et le taux de mutations somatiques, ce qui a conduit les chercheurs à théoriser qu'il existe d'autres facteurs en jeu dans la réduction du risque de cancer chez les animaux plus grands par rapport à leur taille corporelle.

Vieillissement et changements génétiques

Le vieillissement est un processus biologique complexe et multifactoriel, et l’accumulation de changements génétiques sous forme de mutations somatiques n’est pas la seule à se produire. Les cellules et les tissus corporels peuvent être endommagés de nombreuses autres manières, notamment par l’accumulation de protéines mal repliées à l’intérieur et à l’extérieur des cellules, ainsi que par des changements épigénétiques résultant d’influences environnementales.


Les changements épigénétiques n’entraînent pas réellement de changement dans l’ADN de la cellule, mais peuvent affecter le fonctionnement des gènes en modifiant la façon dont le corps « lit » une séquence d’ADN particulière. D’autres changements épigénétiques peuvent empêcher l’expression des gènes et, par conséquent, les protéines codées par ces gènes ne sont jamais produites.

Cancer et changements génétiques

Une étude antérieure, publiée en octobre 2018 par ce même groupe de chercheurs du Wellcome Sanger Institute et du MRC Cancer Unit de l'Université de Cambridge, a examiné les cellules œsophagiennes de personnes en bonne santé. sans aucun signe ou symptôme de maladie. Les scientifiques se sont intéressés aux cellules œsophagiennes car ils savaient déjà que les cellules saines accumulent des mutations somatiques.


Des recherches antérieures ont révélé qu’environ un quart des cellules de la peau normale d’une personne présentaient des mutations provoquées par le cancer. Mais comme la peau humaine est exposée au soleil et que la lumière ultraviolette qu’elle contient est connue pour augmenter le développement du cancer, les chercheurs ont prélevé des échantillons à l’intérieur de l’œsophage, là où aucune lumière du soleil ne pénétrerait jamais.


La recherche a révélé que chez les personnes dans la vingtaine, les cellules saines de l’œsophage présentent déjà au moins plusieurs centaines de mutations dans chaque cellule. Ce nombre augmente considérablement jusqu'à plus de 2 000 mutations par cellule pour les personnes plus âgées.


Mais la découverte fascinante et plutôt inattendue de l’étude était la suivante : examinées au microscope, les cellules œsophagiennes des participants à l’étude, qui étaient tous en bonne santé et ne présentaient aucun symptôme de maladie, semblaient tout à fait normales. Mais lorsque les scientifiques ont examiné la constitution génétique de ces mêmes cellules, ils ont découvert que les tissus de l'œsophage étaient complètement interpénétrés par des mutations, à tel point que chez les sujets d'étude d'âge moyen, les cellules mutantes étaient en fait plus nombreuses que les cellules normales !


Ces mutations particulières ont été associées au cancer de l’œsophage et il semble que chez les sujets de l’étude, ces mutations ont donné aux cellules un avantage compétitif et leur ont permis de « prendre le contrôle » des tissus environnants pour former un patchwork dense de cellules mutées.


Ces études ne marquent que le début de la compréhension de la manière dont les changements génétiques tels que les mutations somatiques conduisent au développement du cancer et du rôle que jouent ces mutations dans le processus de vieillissement. Le cancer de l'œsophage est notoirement difficile à traiter, avec seulement 20 pour cent des patients survivant plus de cinq ans après leur diagnostic.


Comprendre comment ces mutations somatiques se développent et permettre également de donner un avantage compétitif aux cellules de l'œsophage qui les portent pourrait conduire à des tests de diagnostic qui pourraient permettre de découvrir la maladie beaucoup plus tôt, conduisant ainsi à un taux de survie considérablement amélioré.

La maladie d’Alzheimer et les changements génétiques

 

Les cellules ne succombent pas toujours aux dommages causés à l’ADN, car elles disposent de voies de réparation pour faire face aux effets, mais dans des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, les neurones (cellules cérébrales) ne peuvent pas suivre l’ampleur des dommages causés. En fait, chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les neurones accumulent des mutations beaucoup plus rapidement que chez les personnes non atteintes.

 

Neuron's damage as a result of Amyloid-β and tau proteins build-up in Alzheimer's


Ces mutations entraînent l’accumulation de protéines appelées amyloïde-β et tau qui induisent la production d’espèces réactives de l’oxygène, contribuant ainsi à la mort des cellules cérébrales. Dans une étude publiée en avril 2022, des chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentaient un grand nombre de mutations nouvellement acquises dans leurs cellules cérébrales, un nombre suffisamment important pour désactiver des gènes importants pour le fonctionnement cérébral.

Ce que cette recherche signifie pour votre santé

La science de la longévité et du vieillissement, ainsi que les connaissances sur le développement du cancer, dépendent de ces premières études génétiques fondamentales, qui préparent le terrain pour de nouvelles recherches et développements de modalités diagnostiques et thérapeutiques. En attendant, vous devez, en tant qu'individu, optimiser votre santé grâce à une combinaison de nutrition, de suppléments ciblés , d'exercice, de sommeil de qualité et de contrôle du stress pour contrôler les effets de ces mutations inévitables.

 

 

 

Les références:

 

1. Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Les taux de mutation somatique évoluent avec la durée de vie des mammifères. Nature 604, 517-524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

2. Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, Lawson ARJ, Abascal F, Hall MWJ, Cagan A, Murai K, Mahbubani K, Stratton MR, Fitzgerald RC, Handford PA, Campbell PJ, Saeb-Parsy K, Jones PH. Les clones mutants somatiques colonisent l'œsophage humain avec l'âge. Science. 23 novembre 2018;362(6417):911-917. est ce que je : 10.1126/science.aau3879. Publication en ligne le 18 octobre 2018. PMID : 30337457 ; PMCID : PMC6298579.

3. Miller, MB, Huang, AY, Kim, J. et al. Modifications génomiques somatiques dans des neurones uniques de la maladie d’Alzheimer. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1


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