Sabemos muy bien que la vejez es el principal factor de riesgo de cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. Es frustrante que los avances en la investigación sobre el envejecimiento se retrasaran durante muchos años debido a la escasa confiabilidad de las herramientas utilizadas para predecir la tasa de envejecimiento biológico de los pacientes. Para comprender mejor el proceso de envejecimiento y desarrollar intervenciones, el campo del antienvejecimiento necesitaba acceso a un sistema más eficaz para medir la edad biológica. 

Introduzca los relojes epigenéticos. Estos predictores de edad, basados ​​en la metilación del ADN (ADN), han adquirido importancia durante la última década, allanando el camino para estudios más cuantitativos. Con frecuencia se anuncian nuevos relojes y aplicaciones, incluidas las forenses. Representan un verdadero avance, incluso si los aspectos precisos del envejecimiento capturados por los relojes epigenéticos siguen sin estar claros. Analicemos algunos de los relojes epigenéticos disponibles en la actualidad y resumamos sus fortalezas y debilidades.

Entonces, DNAm se ha convertido en uno de los biomarcadores más eficientes para predecir la edad biológica. Los relojes epigenéticos (también conocidos como predictores de edad del ADNm) se desarrollan utilizando CpG (regiones de ADN) que cambian con la edad. La mayoría de los relojes se construyen utilizando algo llamado modelo de regresión penalizada, que ayuda a los investigadores a seleccionar grupos relevantes de CpG. Luego, los relojes se utilizan para estimar la edad cronológica en función del porcentaje de metilación en sitios clave de CpG. Las mejoras y los nuevos descubrimientos están llegando rápidamente.

Aceleración de la edad

Comencemos por observar la aceleración de la edad, que se refiere a la diferencia entre la edad epigenética (eAge) y la edad cronológica (chAge). Esto está asociado con varias condiciones relacionadas con la edad. Por ejemplo, los pacientes con obesidad, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, síndrome de Sotos y síndrome de Werner tienden a mostrar una mayor aceleración de la edad. La aceleración de la edad también está relacionada con la aptitud física y cognitiva. La variación en las tasas de envejecimiento epigenético varía mucho según el sexo y el origen étnico. 

Las personas que tienen suficiente vitamina D tienen una menor aceleración de eAge y telómeros de leucocitos (LTL) más largos. El tabaquismo se ha relacionado con una eAge elevada en las células de las vías respiratorias y el tejido pulmonar (4,9 y 4,3 años respectivamente). Además, los investigadores han establecido que fumar durante el embarazo podría tener un efecto perjudicial sobre la eAge en la descendencia. Todo el tiempo se revelan nuevos hallazgos, pero está claro que los relojes epigenéticos han demostrado ser precisos a la hora de predecir la edad biológica. 

Los primeros días del diseño de relojes

Los primeros relojes epigenéticos incluían relativamente pocos sitios y muestras CpG en sus conjuntos de datos de entrenamiento, en comparación con versiones posteriores. Los primeros investigadores crearon un reloj a partir de 68 muestras (34 pares de gemelos) que predijo la edad en la saliva con una precisión promedio de 5,2 años. Después de los estudios iniciales, los relojes epigenéticos aumentaron en complejidad en términos de la cantidad de muestras, tejidos y CpG implementados.  

El primer predictor de edad de múltiples tejidos, el reloj de Horvath o Pan-Tissue, utilizó 353 CpG y tuvo un error medio de 3,6 años, algo sin precedentes en ese momento. El reloj se desarrolló utilizando 8.000 muestras de 82 estudios, incluidos más de 50 tejidos sanos. El impresionante tamaño de los datos de entrenamiento representó un nuevo punto de referencia en el diseño de relojes. El reloj de Horvath rápidamente ganó una gran base de seguidores en la comunidad científica debido a su capacidad para predecir la edad en múltiples tejidos utilizando CpG mínimos. 

Evolución del diseño

El reloj de Horvath también se utilizó para establecer que los tejidos pueden envejecer a diferentes ritmos. Por ejemplo, parece que el tejido cerebral envejece más lentamente en comparación con otros tejidos del cuerpo. Sin embargo, el reloj no funcionó de manera consistente en células cultivadas, particularmente en fibroblastos. Como resultado, Horvath se propuso desarrollar un reloj epigenético que predijera la edad de los fibroblastos humanos, las células bucales, las células endoteliales, los queratinocitos, las células linfoblastoides y las muestras de sangre, piel y saliva. Este nuevo reloj, llamado reloj de piel y sangre (S&B), puede predecir tejidos tanto in vivo como in vitro con gran precisión.

Posteriormente, otros investigadores desarrollaron un predictor preciso de la edad de la piel. Mientras tanto, el reloj de Zhang, aunque está entrenado principalmente para trabajar con la sangre, es capaz de predecir las edades del tejido mamario, hepático, adiposo y muscular con el mismo grado de precisión que el reloj de Horvath. Este reloj también supera a los relojes de Horvath y Hannum cuando se trata de predecir la edad de la sangre. Se distingue por el tamaño de sus datos de entrenamiento, con más de 13.000 muestras. 

Limitaciones e imprecisiones

Algunas imprecisiones en los relojes epigenéticos se hicieron evidentes al predecir la edad de las personas más jóvenes (menores de 20 años), y el reloj Pediátrico-Bucal-Epigenético (PedBE) se creó para abordar este problema. Estaba destinado específicamente a su uso desde recién nacidos hasta los 20 años. Esto proporciona un buen ejemplo de cómo se puede aumentar la precisión de los relojes epigenéticos, no sólo apuntando a ciertos tejidos, sino también a grupos de edad específicos. Sin embargo, a pesar de su promesa, los relojes epigenéticos todavía sufren algunas limitaciones en la actualidad.

La mayoría de los relojes epigenéticos dependen de una costosa matriz de metilación Illumina Infinium, lo que hace que la aplicación generalizada de la tecnología eAge sea poco práctica en el campo del descubrimiento de nuevos fármacos. La plataforma de secuenciación Qiagen permite un enfoque más rentable, pero tiene sus propios inconvenientes. El uso de relojes minimizados en ciencia forense todavía está evolucionando y falta validación cruzada para la mayoría de los relojes. Los investigadores han demostrado que tanto el reloj de Horvath como el de Hannum subestiman habitualmente la edad de las personas mayores.

Promesa para el futuro

En resumen, la predicción de la eAge es un nuevo campo apasionante y de rápido crecimiento que ya ha transformado radicalmente el mundo de la gerontología experimental. A medida que aumenta el número y la variedad de relojes epigenéticos, también aumenta la comprensión de la humanidad sobre la edad biológica. Sin embargo, todavía es pronto. Aunque los modelos lineales son útiles para predecir la edad electrónica de personas entre 20 y 70 años, la precisión es menor fuera de estas edades.

Los científicos también están experimentando con una variedad de otras técnicas que no se basan exclusivamente en datos de ADNm. Los relojes compuestos como PhenoAge y GrimAge son los primeros pasos en esa dirección. 

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