Ενώ ο ρόλος του κιρκάδιου ρυθμού και τα οφέλη κατά της γήρανσης του NAD+ είναι ήδη γνωστά, μια νέα πρωτοποριακή μελέτη, που δημοσιεύτηκε μόλις πριν από μια εβδομάδα, παρέχει νέες πληροφορίες για:[i]
- Σε ποιο βαθμό το NAD+ μπορεί να αλλάξει τη γονιδιακή έκφραση του κιρκάδιου ρυθμού.
- Πώς το NAD+, με τη βοήθεια του SIRT1, σταθεροποιεί τη δραστηριότητα του BMAL1 καταστέλλοντας το PER2 και πώς αυτό ενισχύει την κιρκαδική μεταγραφή.
- Πώς το συμπλήρωμα NAD+ που μεταβάλλει τον κιρκάδιο ρυθμό, αποκαθιστά την καταπιεσμένη δέσμευση BMAL1, τις κυτταρικές ταλαντώσεις, τους ρυθμούς αναπνοής και τους ρυθμούς δραστηριότητας πίσω στα νεανικά επίπεδα.
Τι είναι ο κιρκάδιος ρυθμός;
Ο κιρκάδιος ρυθμός μερικές φορές περιγράφεται επίσης ως το εσωτερικό ρολόι του σώματός σας, το οποίο ρυθμίζει την υπνηλία και την εγρήγορση κατά τη διάρκεια της ημέρας. Ο κιρκάδιος ρυθμός ελέγχεται από μια περιοχή του εγκεφάλου που ανταποκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στις αλλαγές φωτός. Αυτός είναι ο λόγος που είμαστε πιο προσεκτικοί όταν λάμπει ο ήλιος και κουραζόμαστε, καθώς βραδιάζει.
Τι είναι το NAD+;
Το NAD+ είναι ένα απαραίτητο μόριο που μπορεί να βρεθεί σε όλο σας το σώμα. Είναι βασικό συστατικό για περίπου 500 διαφορετικές ενζυμικές αντιδράσεις που συμβαίνουν στο σώμα μας [ii]. Το NAD+ μπορεί να συμπληρωθεί μέσω προδρόμων ουσιών, όπως το NMN (Nicotinamide mononucleotide) και το NR (Nicotinamide Riboside) [iii].
Τι είναι σήμερα γνωστό για τον κιρκάδιο ρυθμό και το NAD+;
Καθώς μεγαλώνουμε, ο κιρκάδιος ρυθμός μας αρχίζει να μειώνεται – νιώθουμε λιγότερο ξύπνιοι όταν εκτιθέμεθα στο φως του ήλιου και λιγότερο υπνηλία όταν είναι σκοτάδι. Ουσιαστικά το εσωτερικό ρολόι του σώματός μας μειώνεται [i]. Μαζί με την πτώση του κιρκάδιου ρυθμού, τα επίπεδα NAD+ μειώνονται επίσης καθώς γερνάμε, οπότε φυσικά, οι επιστήμονες ήταν περίεργοι εάν υπάρχει αμφίδρομη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων NAD+ και του κιρκάδιου ρυθμού.
Μελέτες in vivo και in vitro έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση NMN (που αυξάνει τα επίπεδα NAD+) παρατείνει τη διάρκεια ζωής οργανισμών όπως τα ποντίκια [ii] και τα σκουλήκια και οι μικροοργανισμοί, όπως η ζύμη [iii]. Επιπλέον, το συμπλήρωμα NMN έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από τη σωματική έκπτωση, που αποδίδεται στη γήρανση, όπως η μυϊκή αναγέννηση, η μείωση της φυσικής κατάστασης, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η μείωση της όρασης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η αρτηριακή δυσλειτουργία και άλλα [iv].
Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 4 Μαΐου 2020, μας παρέχει νέες ιδέες για το πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό.
Αυτή η in vivo μελέτη, εξέτασε τη συμπλήρωση NR (ριβοσίδη νικοτιναμίδης) (400 mg/kg/ημέρα) σε ποντίκια για μια περίοδο τεσσάρων μηνών και τη συνέκρινε με μια ομάδα ποντικών ελέγχου, η οποία τροφοδοτήθηκε με απλό νερό. Το NR είναι ένας άλλος πρόδρομος NAD+, ακριβώς όπως το προαναφερθέν NMN. Μετά από τέσσερις μήνες, εξετάστηκαν τα γονίδια των ποντικών. Η γονιδιακή τους έκφραση άλλαξε δραστικά. Περίπου το 50% των γονιδίων των ποντικών παρουσίασαν σημαντική αλλαγή στην έκφραση. Μερικά γονίδια:
1. Έδειξε απώλεια στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
2. Έδειξε αύξηση στην ταλάντωση του κιρκάδιου ρυθμού
3. Έδειξε μια μετατόπιση στην έκφραση του κιρκάδιου ρυθμού
4. Δεν επηρεάστηκαν (περίπου 50%)
Ενώ αυτά ήταν αξιοσημείωτα ευρήματα, προέκυψε ένα πιο σημαντικό ερώτημα. Πώς το NAD+ επιτυγχάνει αυτές τις αλλαγές;
Η μελέτη άρχισε να εξετάζει το ρόλο της BMAL1, η οποία είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη μεταγραφή διαφόρων γονιδίων που επηρεάζουν τους μηχανισμούς του κιρκάδιου ρολογιού σε όλα τα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Τα ποντίκια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Ένας από αυτούς είχε φυσιολογικά επίπεδα NAD+ και BMAL1, ενώ η δεύτερη ομάδα αποτελούνταν από ποντίκια με έλλειψη BMAL1. Και στις δύο ομάδες ενέθηκαν 500 mg/kg NMN (πρόδρομος ΝΑϋ+) και συλλέχθηκαν δείγματα DNA τέσσερις ώρες αργότερα. Μετά την εξέταση των δεσμεύσεων BMAL1 στα δείγματα, συνήχθη το συμπέρασμα ότι το NAD+ ενισχύει την κιρκαδική μεταγραφή σταθεροποιώντας το BMAL1.
Ωστόσο, για να σταθεροποιήσει αποτελεσματικά το NAD+ τις δεσμεύσεις του BMAL1, απαιτείται η παρουσία του SIRT1. Το SIRT1 είναι μια sirtuin, μια ομάδα πρωτεϊνών που εξαρτώνται από το NAD+. Το SIRT1 είναι επίσης μια πρωτεϊνική αποακετυλάση. Οι πρωτεϊνικές αποακετυλάσες είναι ένζυμα που απομακρύνουν τις ακετυλομάδες από τη λυσίνη (ένα κοινό αμινοξύ/πρωτεΐνη). Εξετάζοντας κύτταρα που δεν περιέχουν SIRT1, εντόπισαν αυξημένα επίπεδα PER2 στον πυρήνα αυτών των κυττάρων. Η PER2 είναι μια πρωτεΐνη που είναι γνωστό ότι καταστέλλει τη δραστηριότητα BMAL1.
Με βάση αυτά τα ευρήματα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι: Το SIRT1 αφαιρεί την ακετυλ ομάδα από τις πρωτεΐνες PER2, η οποία μεταβάλλει την PER2, μειώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητά της στην καταστολή της δραστηριότητας BMAL1. Η δραστηριότητα BMAL1 μπορεί να παραμείνει σταθερή και επομένως να βοηθήσει στον επαναπρογραμματισμό της κιρκαδικής λειτουργίας.
Έτσι, ενώ είναι πλέον γνωστό πώς το NAD+ επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό, οι ερευνητές ήθελαν να ανακαλύψουν εάν αυτή είναι στην πραγματικότητα η βασική αιτία των γνωστών οφελών για την υγεία του NAD+.
Για να εξεταστεί αυτό, σε δύο ομάδες ποντικών δόθηκε NR για δύο μήνες. Η μία ομάδα ήταν νεαρά ποντίκια δέκα μηνών με υψηλά επίπεδα NAD+, η άλλη ομάδα αποτελούνταν από μεγαλύτερα ποντίκια 22 μηνών, με χαμηλά επίπεδα NAD+. Και στις δύο ομάδες δόθηκε NR για έξι μήνες. Μετά από αυτούς τους έξι μήνες, διαπίστωσαν ότι η δέσμευση του BMAL1, οι κυτταρικές ταλαντώσεις, οι ρυθμοί αναπνοής και οι ρυθμοί δραστηριότητας που είχαν καταπιεστεί από τα παλιά ποντίκια επανήλθαν σε νεανικά επίπεδα συγκρίσιμα με τη νεότερη ομάδα ελέγχου.
Βιβλιογραφικές αναφορές:
[i] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5272178/
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668137/
[iii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112140/
[iv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5795269/
[i] https://www.nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/circadian-rhythms.aspx
[ii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
[i] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367
