Wir wissen nur zu gut, dass das Alter der Hauptrisikofaktor für Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Neurodegeneration ist. Frustrierenderweise verzögerten sich die Fortschritte in der Altersforschung viele Jahre lang aufgrund der geringen Zuverlässigkeit der Instrumente, die zur Vorhersage der biologischen Alterung von Patienten verwendet wurden. Um den Alterungsprozess besser zu verstehen und Interventionen zu entwickeln, benötigte der Anti-Aging-Bereich Zugang zu einem effektiveren System zur Messung des biologischen Alters.
Geben Sie epigenetische Uhren ein. Diese auf DNA-Methylierung (DNAm) basierenden Altersprädiktoren haben in den letzten zehn Jahren an Bedeutung gewonnen und den Weg für quantitativere Studien geebnet. Neue Uhren und Anwendungen, einschließlich Forensik, werden häufig angekündigt. Sie stellen einen echten Durchbruch dar, auch wenn die genauen Aspekte des Alterns, die von epigenetischen Uhren erfasst werden, unklar bleiben. Schauen wir uns einige der heute verfügbaren epigenetischen Uhren an und fassen ihre Stärken und Schwächen zusammen.
DNAm hat sich also zu einem der effizientesten Biomarker zur Vorhersage des biologischen Alters entwickelt. Epigenetische Uhren (auch bekannt als DNAm-Altersprädiktoren) werden mithilfe von CpGs (DNA-Regionen) entwickelt, die sich mit dem Alter ändern. Die meisten Uhren basieren auf einem sogenannten bestraften Regressionsmodell, das Forschern hilft, relevante Gruppen von CpGs auszuwählen. Die Uhren werden dann verwendet, um das chronologische Alter basierend auf der prozentualen Methylierung an den wichtigsten CpG-Stellen abzuschätzen. Verbesserungen und neue Entdeckungen kommen in Hülle und Fülle.
Altersbeschleunigung
Beginnen wir mit der Altersbeschleunigung, die sich auf den Unterschied zwischen epigenetischem Alter (eAge) und chronologischem Alter (chAge) bezieht. Dies ist mit mehreren altersbedingten Bedingungen verbunden. Zum Beispiel neigen Patienten mit Fettleibigkeit, Down-Syndrom, Huntington-Krankheit, Sotos-Syndrom und Werner-Syndrom zu einer erhöhten Altersbeschleunigung. Die eAge-Beschleunigung ist auch mit körperlicher und kognitiver Fitness verbunden. Die epigenetischen Alterungsraten variieren stark je nach Geschlecht und ethnischem Hintergrund.
Menschen mit Vitamin-D-Mangel haben eine geringere eAge-Beschleunigung und längere Leukozyten-Telomere (LTL). Rauchen wurde mit einem erhöhten eAge in Atemwegszellen und Lungengewebe (um 4,9 bzw. 4,3 Jahre) in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben Forscher festgestellt, dass das Rauchen während der Schwangerschaft einen negativen Einfluss auf das eAge der Nachkommen haben kann. Es werden ständig neue Erkenntnisse bekannt, aber es ist klar, dass epigenetische Uhren sich bei der Vorhersage des biologischen Alters als genau erwiesen haben.
Die Anfänge des Uhrendesigns
Die ersten epigenetischen Uhren enthielten im Vergleich zu späteren Versionen relativ wenige CpG-Sites und -Proben in ihren Trainingsdatensätzen. Frühe Forscher erstellten eine Uhr aus 68 Proben (34 Zwillingspaare), die das Alter im Speichel mit einer durchschnittlichen Genauigkeit von 5,2 Jahren vorhersagte. Nach den ersten Studien wurden epigenetische Uhren in Bezug auf die Anzahl der implementierten Proben, Gewebe und CpGs komplexer.
Der erste Multi-Gewebe-Altersprädiktor – die Horvath- oder Pan-Gewebe-Uhr – verwendete 353 CpGs und wies einen zu dieser Zeit beispiellosen mittleren Fehler von 3,6 Jahren auf. Die Uhr wurde mit 8000 Proben aus 82 Studien entwickelt, darunter mehr als 50 gesundes Gewebe. Die beeindruckende Größe der Trainingsdaten stellte einen neuen Maßstab im Uhrendesign dar. Die Horvath-Uhr gewann schnell eine große Fangemeinde in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, da sie das Alter in mehreren Geweben mit minimalen CpGs vorhersagen kann.
Entwicklung des Designs
Die Horvath-Uhr wurde auch verwendet, um festzustellen, dass Gewebe unterschiedlich schnell altern können. Zum Beispiel scheint es, dass Gehirngewebe im Vergleich zu anderen Geweben im Körper langsamer altert. Bei kultivierten Zellen, insbesondere Fibroblasten, funktionierte die Uhr jedoch nicht konsistent.Als Ergebnis entwickelte Horvath eine epigenetische Uhr, die das Alter von menschlichen Fibroblasten, Wangenzellen, Endothelzellen, Keratinozyten, Lymphoblastoidzellen, Blut-, Haut- und Speichelproben vorhersagte Diese neue Uhr, genannt Haut und Blut (S&B) Uhr, kann sowohl in vivo als auch in vitro Gewebe mit großer Genauigkeit vorhersagen.
Andere Forscher entwickelten später einen genauen Prädiktor für das Hautalter. Inzwischen ist die Zhang-Uhr, obwohl sie hauptsächlich für die Arbeit mit Blut trainiert wurde, in der Lage, das Alter von Brust-, Leber-, Fett- und Muskelgewebe mit der gleichen Genauigkeit wie die Horvath-Uhr vorherzusagen. Auch bei der Vorhersage des Blutalters übertrifft diese Uhr sowohl die Horvath- als auch die Hannum-Uhr. Es zeichnet sich durch die Größe seiner Trainingsdaten mit über 13.000 Stichproben aus.
Einschränkungen und Ungenauigkeiten
Einige Ungenauigkeiten epigenetischer Uhren wurden bei der Vorhersage des Alters jüngerer Menschen (unter 20 Jahren) offensichtlich, und die pädiatrisch-bukkale-epigenetische Uhr (PedBE) wurde entwickelt, um dieses Problem anzugehen. Es wurde speziell für die Anwendung bei Neugeborenen bis 20-Jährigen entwickelt. Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie die Genauigkeit epigenetischer Uhren gesteigert werden kann – nicht nur durch gezieltes Targeting auf bestimmte Gewebe, sondern auch auf bestimmte Altersgruppen. Trotz ihres Versprechens leiden epigenetische Uhren derzeit jedoch noch unter einigen Einschränkungen.
Die meisten epigenetischen Uhren hängen von einem teuren Illumina Infinium-Methylierungs-Array ab, was die weit verbreitete Anwendung der eAge-Technologie im Bereich der neuen Wirkstoffforschung undurchführbar macht. Die Sequenzierungsplattform von Qiagen ermöglicht einen kostengünstigeren Ansatz, hat jedoch ihre eigenen Nachteile. Die Verwendung von minimierten Uhren in der Forensik entwickelt sich noch weiter und für die meisten Uhren fehlt eine Kreuzvalidierung. Forscher haben gezeigt, dass sowohl die Horvath- als auch die Hannum-Uhr das Alter älterer Menschen routinemäßig unterschätzen.
Versprechen für die Zukunft
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die eAge-Vorhersage ein spannendes und schnell wachsendes neues Gebiet ist, das die Welt der experimentellen Gerontologie bereits radikal verändert hat. Mit der Zahl und Vielfalt epigenetischer Uhren wächst auch das Verständnis der Menschheit vom biologischen Alter. Es ist jedoch noch am Anfang. Obwohl lineare Modelle nützlich sind, um das eAge von Personen zwischen 20 und 70 Jahren vorherzusagen, ist die Genauigkeit außerhalb dieser Altersgruppen geringer.
Wissenschaftler experimentieren auch mit einer Reihe anderer Techniken, die sich nicht ausschließlich auf . verlassen DNAm-Daten. Zusammengesetzte Uhren wie PhenoAge und GrimAge sind die ersten Schritte in diese Richtung.
Referenzen:
1. Baker, G.T. & Sprott, R.L. (1988). Biomarker des Alterns. Experimentelle Gerontologie, 23(4-5), 223–239
2. Bacalini, MG, Deelen, J., Pirazzini, C., De Cecco, M., Giuliani, C., Lanzarini, C., Ra-vaioli, F., Marasco, E., Van Heemst, D., Suchiman, HED, Slieker, R., Giampieri, E., Recchioni, R., Marcheselli, F., Salvioli, S., Vitale, G., Olivieri, F., Spijkerman, AM, DollCrossed, ME, … Garagnani, P. (2017). Systemische altersbedingte DNA-Hypermethylierung des ELOVL2-Gens. In-vivo- und in-vitro-Beweise eines Zellreplikationsprozesses. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 72(8), 1015– 1023.
3. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, MJ, Pellegrini, M., Kwon, SB, Vu, H., Yao, M., Li, CZ, Lu, AT, Barnes, B., Hansen, KD, Zhou, W., Breeze, CE, Ernst, J. & Horvath, S. (2021). Ein Säugetier-Methylierungs-Array zur Profilierung des Methylierungsniveaus an konservierten Sequenzen. bioRxiv, 2021.01.07.425637.
4. Aliferi, A., Ballard, D., Gallidabino, M.D., Thurtle, H., Barron, L., & Syndercombe Court, D. (2018). DNA-Methylierungs-basierte Altersvorhersage unter Verwendung von massiv parallelen Sequenzierungsdaten und mehreren Modellen für maschinelles Lernen. Forensic Science International: Genetics, 37, 215–226.
5. Al Muftah, W. A., Al-Shafai, M., Zaghlool, S. B., Visconti, A., Tsai, P.-C., Kumar, P., Spector, T, Bell, J., Falchi, M., & Suhre, K. (2016). Epigenetische Assoziationen von Typ-2-Diabetes und BMI in einer arabischen Bevölkerung. Klinische Epigenetik, 8(1).
6. Belsky, DW, Caspi, A., Houts, R., Cohen, HJ, Corcoran, DL, Danese, A., Harrington, H., Israel, S., Levine, ME, Schaefer, JD, Sugden, K., Williams, B., Yashin, AI, Poulton, R. & Moffitt, TE (2015). Quantifizierung des biologischen Alterns bei jungen Erwachsenen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), E4104– E4110.
7. Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). DNA-Methylierungsuhren und ihre Vorhersagefähigkeit für Alterungsphänotypen und Gesundheitsspanne. Neuroscience Insights, 15, 263310552094222.
8. Binder, A. M., Corvalan, C., Mericq, V., Pereira, A., Santos, J. L., Horvath, S., Shepherd, J. & Michels, K. B. (2018). Ein schnelleres Ticken der epigenetischen Uhr ist mit einer schnelleren Pubertätsentwicklung bei Mädchen verbunden. Epigenetik, 13(1), 85–94.
9. Bocklandt, S., Lin, W., Sehl, M. E., Sánchez, F. J., Sinsheimer, J. S., Horvath, S. & Vilain, E. (2011). Epigenetischer Prädiktor des Alters. PLoS One, 6(6), e14821.
10. Breitling, L.P., Saum, K.-U., Perna, L., Schöttker, B., Holleczek, B. & Brenner, H. (2016). Gebrechlichkeit ist in einer deutschen Kohorte mit der epigenetischen Uhr, aber nicht mit der Telomerlänge verbunden. Klinische Epigenetik, 8(1), 1– 8.
.
